Trendek az üzembe helyezés minősítésében

Ábra 1: Szabályozási fejlődés képzés

Ábra. 2: A képzés menete az ASTM E2500 szerint

A képzettség a gyógyszeripar minőségbiztosításának egyik fontos eszköze, amelynek segítségével bizonyítani lehet a műszaki rendszerek megbízhatóságát. A képzettség sok erőfeszítést, papírmunkát, időt és költséget igényel, ezért mindig a hatékonyság kérdései középpontjában áll. Ezért rendszeresen foglalkoznak ezzel a témával az ipar, a hatóságok és a szövetségek, és próbálják a ráfordítást a szükséges mértékűre csökkenteni anélkül, hogy a minőség rovására menne. 2005 óta intenzív megközelítések figyelhetők meg, amelyek eddig nem hoztak valódi sikert. Az előadás ezeket a fejleményeket vizsgálja, és bemutatja a modern képzettség jövőbeli koncepcióinak lehetséges trendjeit. Kitér arra is, hogy a műszaki rendszerek gyártóinak szerepe egyre fontosabbá válik ezekben a vitákban.

1. Háttér

A képzettség az a dokumentált bizonyíték, amely igazolja, hogy egy műszaki rendszer megfelelően, a kívánalmaknak megfelelően lett tervezve és telepítve, valamint pontosan úgy működik, ahogyan a felhasználó eredetileg meghatározta. A képzettség a validáció része, amely a technikán túlmenően figyelembe veszi a folyamatokat és eljárásokat is a bizonyítási folyamat során. Mindkét elemet, a műszaki képzettséget és a folyamatok, eljárások validálását, különösen a jó gyártási gyakorlat (angolul GMP = Good Manufacturing Practices) szabályai írják elő, és szigorúan része a hatósági ellenőrzéseknek.

Az első irányelvet a validáció (beleértve a képzettséget) gyakorlatáról 1983-ban adta ki a FIP (Fédération Internationale de Pharmaceutique), amely első iránymutatásokat és ajánlásokat tartalmazott a konkrét végrehajtásra vonatkozóan. Azóta eltelt 30 év, mely során a téma tovább fejlődött és részletesebbé vált. A idővonalra (1. ábra) pillantva gyorsan látható, hogy nemcsak a téma, hanem a kapcsolódó szabályozási keretek és irányelvek is szinte exponenciálisan fejlődtek. Kezdetben kb. 3-4 évente jelent meg egy szabályozási újdonság, de 2000-től kezdve ez a szám 3-4 újdonságra nőtt, és az új irányelvek, szabályozások szinte évente jelennek meg. Ez a gyakoriság már nehezen követhető, különösen mivel az új irányelvek kiadása új követelményeket is hoz az adott téma tartalmi feldolgozásában.

De nemcsak a szabályozási keretek sokasága jelent kihívást a "képzettség" témában, hanem az is, hogy a képzettség során keletkező papírmunka mennyisége (vizsgálati és teszttervek, jelentések) is nagy. Nem csoda, hogy már korán foglalkoztak azzal, hogyan lehet ezeket a papírmennyiségeket kezelni, vagy még inkább csökkenteni. Az első megközelítések a "szűrés általi csökkentés" témára összpontosítottak, azaz, hogy csak kiválasztott kritikus műszaki rendszereket képzettek (pl. kockázatelemzések segítségével), ma azonban a tendencia inkább a "szűrés plusz integráció" irányába mutat. Ez azt jelenti, hogy nemcsak a műszaki rendszerek kritikus elemeit választják ki, hanem a már végzett vizsgálatokat és teszteket is beépítik a képzettségbe, így elkerülve a duplázást.

A következő szakaszok a "Tegnap – Ma – Holnap" képzettséget vizsgálják, és megpróbálják bemutatni, hogy a modern képzettség jövője merre tart, valamint milyen kihívásokat támaszt a technika, különösen a beszállítók felé.

2. A "Tegnap" képzettsége

A képzettség keretében már korán megkülönböztették az installációs képzettséget (IQ = Installation Qualification), a működési képzettséget (OQ = Operational Qualification) és a teljesítményképzettséget (PQ = Performance Qualification). Az IQ keretében igazolják a rendszer helyes specifikációját és telepítését, az OQ során a rendszer helyes működését, a PQ pedig a rendszer teljesítőképességét. Mindig alapfeltétel volt, hogy ezeket a bizonyításokat tervezetten és írásban végzik.

A dokumentáció terén már korán megjelent egy mesterterv (VMP = Validation Master Plan), amelyben az egész projekt vázlatosan fel van vázolva, és szerepelnek a szükséges egyedi lépések, beleértve az erőforrásokat is. Az egyes lépésekhez (IQ, OQ, PQ) még ma is elvárnak terveket, amelyekben leírják a tervezett eljárásokat, részleteket és az elfogadási kritériumokat. Ezek a tervek, valamint a hozzájuk tartozó ellenőrzőlisták és nyers dokumentumok az validációs csapat által ellenőrizendők – ez egy interdiszciplináris szakértőkből álló csoport –, és a rendszerfelelős minőségbiztosítási egysége formálisan jóváhagyja azokat aláírásával. A végrehajtás után hasonló eljárás következik az eredmények dokumentálására és a jelentés elkészítésére, amit szintén a validációs csapat ellenőriz, majd a minőségbiztosítási egység végső jóváhagyásával válik véglegessé.

Az elvégzett lépésekhez gyakran nagyon részletes és rendszerspecifikus ellenőrzőlistákat készítettek, amelyekben a műszaki dokumentáció, specifikációk és funkcionális kritériumok szerepeltek, előírt értékekkel. Gyakran a berendezés vagy a műszaki dokumentáció részleteit vették át a listákba, hogy megerősítsék, hogy ezek a részletek a helyszínen és a dokumentációban is megtalálhatók. Különösen az USA-ban fejlesztett rendszerek mutatták ezt a papírmennyiséget növelő tendenciát.

Ha például egy projekt csak 10 műszaki komponensből állt, akkor ez az összesen 30 dokumentumot (IQ, OQ, PQ) jelentett a kapcsolódó ellenőrzőlistákkal és mellékletekkel, anélkül, hogy a projektek ennél sokkal összetettebbek lennének.

3. A "Ma" képzettsége

A 90-es évek végén és a 2000-es évek elején az ipar önkritikusabbá vált, és felismerte, hogy a merev formalizmus, bár sok papírt és költséget generál, nem feltétlenül javítja a minőséget. Sőt, a papír mennyisége és a szigorú formalizmus gyakran nem ismerte fel a valóban kritikus problémákat.

Ennek megfelelően a gyártó és a hatósági filozófia is jelentősen megváltozott. Egyrészt bevezették a tervezési képzettséget (DQ = Design Qualification), mivel rájöttek, hogy a legtöbb hiba már a tervezés során történik, így ott kell kizárni azokat. Másrészt a kockázatelemzést, mint a legfontosabb "GMP eszközt" alkalmazzák, hogy kiválasszák, mely műszaki komponensek kritikusak és valóban képzettséget igényelnek, illetve melyek kevésbé kritikusak és nem szükséges formális képzettségük.

Felismerik továbbá, hogy nem mindig szükséges minden bizonyítékot részletes ellenőrzőlistákban rögzíteni. Hasznosabb lehet a műszaki dokumentumokat (pl. csővezeték- és műszaki rajzokat, szerkezeti terveket, elektromos rajzokat, alkatrészlistákat) közvetlenül ellenőrzési alapként felhasználni, és a gyártók, valamint az üzembe helyezési tesztek (FAT = Factory Acceptance Tests, SAT = Site Acceptance Tests) eredményeit is beépíteni a képzettségbe.

Az összes ilyen intézkedés ellenére a képzettség jelenlegi gyakorlata még nem tekinthető optimálisnak vagy célszerűnek. A tervezési képzettség alapelvei világosak, de a végrehajtási módok nem egységesek. Egyes cégek nagyon részletesen és rendszeresen végzik a felhasználói követelmények (specifikációk) és a gyártói ajánlások (kötelező dokumentumok) összevetését, míg mások csak a rajzokat vagy a felhasználói igényeket ellenőrzik. A kockázatelemzések gyakran túl formalisták és inkább öncélúak, mint valódi költségcsökkentő eszközök. A képzettségi tervek sem egységesek: vannak, akik csak a legszükségesebbre szűkítik a tartalmat, mások még mindig a listákra alapoznak. A FAT és SAT eredmények integrálásáról szóló gyakorlat is változó, és általában csak akkor működik jól, ha jó mérnöki gyakorlat (GEP = Good Engineering Practice) van, ami azonban még ritka.

A 2005 márciusában kiadott "White Paper" [2] az ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) részéről világosan megfogalmazza ezt a problémát. Egy saját "Qualification Task Team" nyíltan kijelenti, hogy jelenleg nincs valóban hatékony és eredményes képzettségi rendszer. A rendszerek és módszerek túl formalisták, túl bonyolultak, drágák, és nem elégségesen fókuszálnak a betegbiztonságra. Szükség van egy korszerű, hatékony képzettségi koncepció kidolgozására.

4. A "Holnap" képzettsége

Az ISPE Qualification Task Team egy 10 pontból álló programot dolgozott ki, amelyet fejlettebb szabványok és normák megvalósításával kívánnak megvalósítani. A fő irányelvek továbbra is a kockázatalapú megközelítés, a gyártói tesztek (FAT és SAT) beépítése, valamint a gyakorlatorientált és egyszerűsített dokumentumok alkalmazása. Az ISPE javaslatai ennél továbbmennek, például lehetőséget adnak a standard berendezések képzettségének jelentős csökkentésére, akár beszállítói képzettségre való helyettesítésre is. Általában az IQ és OQ tevékenységek visszaszorítását célozzák, és inkább a gyártói tesztekre helyezik a hangsúlyt. Ez a technika fő feladata, nem pedig a gyógyszerészeti minőségbiztosítási egységé. A felhasználó fő feladata a PQ, azaz a műszaki rendszer teljesítményének ellenőrzése.

Egy olyan norma, amely pontosan ezt a célt szolgálja, az ASTM által 2007-ben kiadott ASTM E2500 [3]. Ez a norma az épületek, folyamat- és segédberendezések, valamint a folyamatfelügyeleti, szabályozási és automatizálási rendszerek (gyártási rendszerek) vizsgálatával foglalkozik. Hasonló normát, az ASTM E2537 [4] szabványt 2008 februárjában adták ki a "Gyártás" témakörében. Mindkét norma az ún. "Verification" (Verifikáció) fogalmát használja, amely magában foglalja a szokásos műszaki ellenőrzéseket és a formális képzettségi, validálási tevékenységeket.

Az ASTM E2500 szabvány kiemeli a "kockázatalapú megközelítés" és a "gyártói dokumentumok, tesztek felhasználása" témákat, mint kulcselemeket. Emellett kitér a "tudományalapú megközelítésekre", a "kritikus szempontokra" a gyártási rendszerekben, a "szakértőkre" (Subject Matter Expert) és a folyamatos folyamatfejlesztésre is. A szabvány fő része egy folyamatábra, amelyet az 2. ábra egyszerűsített változatában mutatunk be.

Ez az "ideális" folyamat a fő- és támogató folyamatokra épül. A fő folyamatok során a termék- és folyamatismeretek, valamint a szabályozói és vállalati előírások figyelembevételével meghatározzák az általános követelményeket és a "kritikus szempontokat" (critical aspects), amelyeket egy User Requirement Specification (URS) dokumentumban írnak le. A szakértők ezután fejlesztik a funkcionális és részletes specifikációkat (FDS = Functional Design Specification, DDS = Detail Design Specification), már ekkor figyelve a releváns minőségi követelményekre (QbD = Quality by Design). A megvalósítási szakasz után következik a tesztelés és a képzettség, amelyet "Verification" néven összefoglalva a "Subject Matter Expert" (gyártó vagy beszállító szakértő) felügyel. Csak ezután kerül a képzettségért felelős egység a képzettség eredményeinek végső elfogadására, esetleg egy eltérésjelentés kíséretében. Ezt a folyamatot kockázatelemzések, tervezési felülvizsgálatok és változáskezelés kíséri, amelyek támogatási folyamatként minden lépésben jelen vannak, és jó mérnöki gyakorlatot (GEP) feltételeznek.

5. A "Túlholnap" képzettsége

Első pillantásra ez a szabályozási javaslat szinte megegyezik a már meglévő, bevált folyamatokkal. Azonban a többszöri olvasás és a részletekre való összpontosítás során felismerhető a valódi szándék és a tervezett folyamatfejlesztések.

Elsődleges hangsúly a "kritikus szempontok" azonosításán van, amelyeket itt nem egyszerűen a "minőségkritikus szempontok" (quality critical aspects) fogalmára redukáltak. Sokkal inkább arról van szó, hogy a "Good Engineering Practice" (GEP) szellemében a rendszer minden lényeges és kritikus tulajdonságát és elemét már a tervezés és kivitelezés során azonosítani kell, és ezekre külön figyelmet fordítva kell a minőséget biztosítani, ami a gyártó felelőssége.

Ez a koncepció hangsúlyozza, hogy a "Verification" tevékenységek végzői azok legyenek, akik a legjobban ismerik a műszaki rendszert, és végül is ezeket a teszteket ők végezzék el, illetve igazolják azok alkalmasságát. Ez a gyakorlat ma már inkább burkoltan működik, gyakran a gyártó vagy beszállító végzi a kritikus teszteket, majd ezeket ismételten végrehajtják a képzettség során a formális rendszer megfelelősége érdekében. Az ASTM E2500 szerinti megközelítésben ez csak "hivatalosan" történne meg.

Végül ez a koncepció hangsúlyozza, hogy a kockázatelemzés nem egyszeri feladat, hanem folyamatos folyamat, amely több projektfázison keresztül, rendszeres tervezési felülvizsgálatokkal zajlik, és természetesen mindig a "Good Engineering Practice" alapelveit követi.

A jövőbeni koncepció szerint olyan beszállítókat keresnének, akik jól ismerik a minőség és a képzettség kérdéseit, és az ASTM E2500 vagy hasonló szabvány szerint dolgoznak, így az IQ és OQ teljes körűen lefedett, és a végső dokumentumok letölthetők az internetről. A PQ, mint végső teljesítményteszt, továbbra is a felhasználó feladata marad, ami a kompetenciájába tartozik.

6. A kihívás

A White Paper [2], amelyet az ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) adott ki 2005 márciusában, világosan rámutat erre a problémára. Egy saját "Qualification Task Team" nyíltan kijelenti, hogy jelenleg nincs valóban hatékony és eredményes képzettségi rendszer. A rendszerek és módszerek túl formalisták, túl bonyolultak, drágák, és nem elég fókuszálnak a betegbiztonságra. Szükség van egy korszerű, hatékony képzettségi koncepció kidolgozására.