Trendy v oblasti kvalifikace zařízení

Obrázek 1: Regulační vývoj kvalifikace

Obrázek 2: Proces kvalifikace podle ASTM E2500

Osvědčení je důležitým nástrojem zajištění kvality v farmaceutickém průmyslu, jehož prostřednictvím je prokazována spolehlivost technických systémů. Osvědčení je spojeno s velkým úsilím, papírováním, časem a náklady, a proto je vždy předmětem diskuzí o efektivitě. Z tohoto důvodu se tímto tématem pravidelně zabývají průmyslové podniky, úřady a sdružení a snaží se minimalizovat náklady na nezbytné úkony, aniž by ohrozily kvalitu. Od roku 2005 se objevují intenzivní přístupy, které však zatím nepřinesly zásadní úspěch. Přednáška se zaměřuje na tuto vývojovou tendenci a ukazuje možné trendy pro budoucí koncept moderního osvědčování. Dále se věnuje významu výrobců technických systémů, kteří se v těchto diskuzích stávají stále důležitějšími.

1. Pozadí

Osvědčení je dokumentovaný důkaz, že technický systém je správně navržen a nainstalován podle požadavků a že funguje přesně tak, jak bylo původně specifikováno uživatelem. Osvědčení je součástí validace, která kromě techniky zohledňuje také procesy a postupy při prokazování. Obě složky, osvědčení techniky a validace procesů a postupů, jsou zákonem vyžadovány především v farmaceutickém průmyslu podle pravidel dobré výrobní praxe (angl. GMP = Good Manufacturing Practices) a jsou pevnou součástí inspekcí úřadů.

První směrnice týkající se praxe validace (včetně osvědčení) byla vydána již v roce 1983 Mezinárodní farmaceutickou federací (FIP) [1], obsahovala první pokyny a doporučení k její konkrétní realizaci. Od té doby uplynulo již 30 let, během nichž se téma dále rozvíjelo a zpřesňovalo. Pohled na časovou osu (obr. 1) rychle ukazuje, jak se nejen téma, ale i související předpisy a směrnice téměř exponenciálně rozvíjely. Zatímco na začátku docházelo k regulačním novinkám přibližně každé 3 až 4 roky, od roku 2000 se tento interval zkrátil na 3 až 4 novinky ročně, včetně nových směrnic a pravidel. Tato frekvence je již obtížně sledovatelná, zvláště když vydávání nových směrnic je spojeno s novými požadavky na obsahové zpracování tématu.

Ovšem nejen množství předpisů představuje výzvu v tématu „osvědčení“, ale také množství papírové dokumentace vznikající při osvědčování (plány a zprávy o testech, kontrolní listy). Není divu, že již od počátku se řešilo, jak tuto papírovou záplavu zvládnout nebo ještě lépe snížit. Zpočátku se přístupy zaměřovaly na „redukci selekcí“, tj. osvědčování pouze vybraných kritických technických systémů (například cílenou volbou na základě rizikových analýz), dnes však převažuje trend „redukce selekcí plus integrace“. To znamená, že se snaží nejen minimalizovat úsilí a papírovou dokumentaci výběrem kritických systémů, ale také začlenit již provedené technické kontroly a testy do osvědčovacího procesu (integrovat) a tím eliminovat duplicitní práci.

Následující text se věnuje tématu „Osvědčení – včera, dnes, zítra“ a snaží se ukázat, kam by se mohlo ubírat budoucí pojetí moderního osvědčování a jaké výzvy to přináší pro techniku, zejména pro dodavatele.

2. Osvědčení „Včera“

V rámci osvědčování byly již od počátku rozlišovány dnes již všeobecně známé prvky osvědčení instalace (IQ = Installation Qualification), funkčnosti (OQ = Operational Qualification) a výkonu (PQ = Performance Qualification). V rámci IQ se prokazuje správná specifikace a instalace, v rámci OQ správná funkčnost a v rámci PQ schopnost výkonu příslušného technického systému, přičemž je vždy předpokladem, že prokazování je plánované a písemné.

Na dokumentační straně byla již od počátku požadována tzv. „Master plan“ (VMP = Validation Master Plan), který načrtne celkový projekt a obsahuje seznam potřebných jednotlivých kroků včetně potřebných zdrojů. U jednotlivých kroků (IQ, OQ, PQ) se očekávaly a dodnes očekávají plány, které popisují zamýšlený postup, podrobnosti a hlavně kritéria přijetí. Tyto plány, včetně všech příslušných kontrolních seznamů a původních dokumentů, musí být schváleny validačním týmem – týmem interdisciplinárních odborníků – a formálně schváleny oddělením kvality vlastníka systému. Po provedení následuje obdobný postup pro výsledky osvědčení a závěrečnou zprávu. I tyto dokumenty jsou předmětem kontroly validačního týmu a jsou konečně formálně schváleny oddělením kvality.

Pro samotné provádění se často vytvářely velmi podrobné a systémově specifické kontrolní seznamy, do nichž byly na základě technické dokumentace, specifikací a funkčních kritérií s předdefinovanými hodnotami zaznamenávány testovací podmínky. Často byly detaily převzaty přímo z zařízení nebo technické dokumentace, aby bylo možné ověřit, že se tyto detaily skutečně nacházejí na místě i v dokumentaci. Zejména systémy vyvinuté v USA vykazovaly tuto papírovou symptomatiku.

Pokud například projekt zahrnoval pouze 10 technických komponent, bylo třeba – bez master dokumentů – pro prvky IQ, OQ a PQ vytvořit celkem 30 dokumentů s příslušnými kontrolními seznamy a přílohami. Obvyklé projekty však obsahují mnohem více než 10 komponent.

3. Osvědčení „Dnes“

Na konci 90. let a na začátku 21. století se průmysl stal kritičtější a uvědomil si, že striktní formalistický přístup sice generuje hodně papíru a nákladů, ale kvalitu výrazně nezlepšuje. Naopak, množství papíru a přísný formalismus často zabránily odhalení skutečně kritických problémů.

Proto se dnes filozofie průmyslu i úřadů výrazně změnila. Na jedné straně byl zaveden nový prvek – návrhové osvědčení (DQ = Design Qualification), protože se zjistilo, že většina chyb vzniká již v plánování a je třeba je právě tam eliminovat. Na druhé straně byl zaveden prvek rizikové analýzy jako nejdůležitější „GMP nástroj“ pro výběr kritických technických komponent, které je třeba skutečně osvědčit, a naopak těch méně kritických, které nevyžadují formální osvědčení. Dále bylo zjištěno, že není nutné a často ani užitečné všechny důkazy a kontroly zaznamenávat do podrobných kontrolních seznamů. Je vhodnější využít technické dokumentace (například výkresy potrubí, schémata, konstrukční výkresy, elektroplány, kusovníky) jako základ pro testování a již provedené kontroly inženýrů z výroby a přejímacích testů (FAT = Factory Acceptance Tests, SAT = Site Acceptance Tests) začlenit do osvědčovacího procesu.

Navzdory těmto opatřením však současný přístup k osvědčování není považován za ideální nebo efektivní. Základní koncept návrhového osvědčení je srozumitelný, ale postup není jednotný. Každá firma provádí DQ jinak. Některé detailně a systematicky porovnávají požadavky provozovatelů (specifikace požadavků) s doporučeními výrobců (specifikace dodávek), zatímco jiné DQ vnímají pouze jako kontrolu výkresové dokumentace nebo jen tvorbu požadavků. Rizikové analýzy pro identifikaci kritických systémů jsou často formalistické a spíše plní funkci samy pro sebe než skutečně snižují náklady. I u plánů osvědčování není jednotná praxe. Některé firmy již odvážně omezily rozsah na nezbytné minimum, jiné stále používají kontrolní seznamy. A co se týče začlenění výsledků FAT a SAT – rychle se ukázalo, že to může fungovat pouze s dobrými inženýrskými postupy (GEP = Good Engineering Practice), tj. s řádně provedenými a dokumentovanými kontrolami, což však stále není běžné.

V „White Paper“ [2] z března 2005 vydaném ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) je tato problematika jasně popsána. Vlastní „Qualification Task Team“ uvádí, že z pohledu expertů v současnosti neexistuje skutečně efektivní a účinný systém osvědčování. Systémy a postupy jsou stále příliš formalistické, nákladné a nekladou dostatečný důraz na bezpečnost pacientů. Je nutné co nejdříve vyvinout moderní, efektivní koncept osvědčování.

4. Osvědčení „Zítra“

Norma, kterou vydala ASTM v roce 2007, ASTM E2500 [3], se zabývá budovami, procesy a pomocnými zařízeními, včetně systémů monitorování, řízení a automatizace, které jsou obecně označovány jako „výrobní systémy“ (Manufacturing Systems). Podobná norma ASTM E2537 [4], zaměřená na „výrobu“ (Manufacturing), byla vydána v únoru 2008. Obě normy nyní používají pojem „ověření“ (Verification) a zahrnují jak běžné technické kontroly, tak formální aktivity osvědčování a validace.

V normě ASTM E2500 jsou klíčovými tématy „rizikově orientovaný přístup“ a „využití výrobcovských dokumentů a testů“. Dále se klade důraz na „vědecky podložené přístupy“, „kritické aspekty“ systémů a na „odborné znalosti“ (Subject Matter Expert) a na kontinuální zlepšování procesů. Hlavním prvkem této normy je schéma procesu, které je zjednodušeně znázorněno na obrázku 2.

V tomto „ideálním“ postupu vycházíme z hlavních a podpůrných procesů. U hlavních procesů jsou na základě znalostí o produktu a procesu a s ohledem na regulatorní a interní požadavky definovány obecné požadavky a „kritické aspekty“, které jsou popsány v požadavcích uživatele (URS = User Requirement Specification). Odborníci dále vypracují funkční a detailní specifikace (FDS = Functional Design Specification, DDS = Detail Design Specification) a již při jejich tvorbě dbají na všechny relevantní požadavky na kvalitu (QbD = Quality by Design). Po fázi realizace následuje známá fáze testování a osvědčování, kterou nyní shrnujeme pod pojmem „Verification“ a předáváme ji do péče „Subject Matter Experts“ (odborných expertů, například výrobců nebo dodavatelů). Až poté přichází na řadu oddělení kvality, které formálně schvaluje výsledky ověření a uděluje povolení k provozu, případně doprovází dokumentací o odchylkách. Tento proces je doprovázen rizikovými analýzami, revizemi návrhu a řízením změn, které jsou podpůrnými procesy na všech úrovních a předpokládají osvědčené inženýrské postupy.

5. Osvědčení „Za zítra“

Na první pohled se tento normativní návrh zdá být velmi podobný již zavedeným postupům. Při opakovaném čtení a soustředění na detaily však lze odhalit skutečný záměr a plánované zlepšení procesů.

Hlavní důraz je kladen na identifikaci „kritických aspektů“, které však nebyly zjednodušeny na „kritické aspekty kvality“. Spíše jde o to, že v rámci konceptu „Good Engineering Practice“ je třeba od začátku určit všechny podstatné a kritické vlastnosti a prvky technického systému a při návrhu a realizaci na ně dbát, což vyžaduje u výrobce odpovídající povědomí o kvalitě a systém řízení kvality.

Dalším důležitým prvkem je přiřazení „ověřovacích aktivit“ odborným expertům, kteří mají největší znalosti o technickém systému a na závěr jej důkladně prověří a potvrdí jeho vhodnost. Tento přístup je již dnes běžný, jen je třeba jej formálněji zavést. Často je to právě výrobce nebo dodavatel, který provádí skutečně kritické a relevantní testy a tyto opakuje v osvědčování, aby splnil formální požadavky. V případě postupů podle ASTM E2500 by to bylo pouze „oficiální“.

Na závěr je třeba zdůraznit, že riziková analýza není jednorázová záležitost, ale kontinuální proces, který probíhá na více fázích projektu a je založen na průběžných revizích návrhu a vždy vyžaduje osvědčené inženýrské postupy.

Budoucí koncept by mohl spočívat v tom, že se vyhledají vhodní a kvalifikovaní dodavatelé, kteří jsou dobře obeznámeni s tématem kvality a osvědčování a od začátku pokryjí všechny prvky IQ a OQ v souladu s normou ASTM E2500 nebo obdobnou. Stačilo by pouze stáhnout certifikát z internetu, což by byl poslední formální krok. PQ, jako tvrdý výkonový test, by nadále prováděl provozovatel, což je v jeho kompetenci.

6. Výzva

S tvrzeními uvedenými v White Paper od ISPE [2] je jistě spojena reálná a široce uznávaná problematika. Normy ASTM popisují rozumné a realistické budoucí koncepty. Samotná skutečnost, že diskuse o těchto problémech již trvá 8 let a jejich implementace – alespoň v Evropě – není zřejmá, ukazuje, že skutečné problémy jsou hlubší. Leží stále v oblasti „neexistující dobré inženýrské praxe“, která by plně integrovala téma osvědčování. Dále chybí jasné směrnice pro výrobce, jak mají provádět osvědčování či formální ověřování podle požadavků. A konečně, stále přetrvává konzervativní myšlení farmaceutického průmyslu a úřadů, které jsou možná oprávněně zdrženlivé před tím, aby část zajištění kvality předaly výrobcům. Po 30 letech osvědčování a minimálně 8 letech optimalizačních snah tak zůstává velkou výzvou najít způsob, jak tento problém zvládnout tak, aby byly koncepty označeny za efektivní, účinné a ekonomické.

Literatura

[1]  FIP-Richtlinie v Sucker, Heinz, Praxis der Validierung unter besonderer Berücksichtigung der FIP-Richtlinien für die Gute Validierungspraxis, Paperback APV, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1983

[2]  ISPE – Risk Based Qualification for the 21st Century, White Paper, březen 2005

[3]  ASTM E2500, Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment, červen 2007

[4]  ASTM E2537, Application of Continuous Quality Verification to Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing, leden 2008