Tendenze nella qualificazione degli impianti

Fig. 1: Sviluppo regolamentare della qualificazione

Fig. 2: Procedura di qualificazione secondo ASTM E2500

La qualificazione è uno strumento importante della garanzia della qualità nell'industria farmaceutica, con l'aiuto del quale si dimostra l'affidabilità dei sistemi tecnici. La qualificazione richiede molto sforzo, carta, tempo e costi, ed è quindi sempre al centro delle discussioni sull'efficienza. Per questo motivo, anche industrie, autorità e associazioni si occupano regolarmente di questo tema, cercando di ridurre gli sforzi al minimo necessario senza rischiare di compromettere la qualità. Dall'aprile 2005 si evidenziano approcci intensivi, senza tuttavia aver ancora registrato un vero successo. La presentazione analizza questa evoluzione e mostra possibili tendenze per un concetto moderno di qualificazione futura. Si sofferma sull'importanza dei produttori di sistemi tecnici, che in queste discussioni stanno diventando sempre più rilevanti.

1. Contesto

La qualificazione è la prova documentata che un sistema tecnico è stato progettato e installato correttamente secondo le esigenze e funziona esattamente come specificato dall'utente. La qualificazione è una parte della validazione, che oltre alla tecnologia considera anche i processi e le procedure di prova. Entrambi gli elementi, la qualificazione della tecnologia e la validazione di processi e procedure, sono obbligatori secondo le regole delle Buone Pratiche di Produzione (GMP = Good Manufacturing Practices), in particolare nell'industria farmaceutica, e sono parte integrante delle ispezioni delle autorità.

Una prima linea guida sulla pratica della validazione (compresa la qualificazione) è stata pubblicata nel 1983 dalla FIP (Fédération Internationale Pharmaceutique) [1], con i primi suggerimenti e raccomandazioni per l'esecuzione concreta. Da allora sono passati circa 30 anni, durante i quali il tema si è evoluto e ha dettagliato ulteriormente. Uno sguardo alla timeline (Fig. 1) mostra rapidamente come non solo il tema, ma anche le normative e le linee guida correlate siano cresciute quasi esponenzialmente. Inizialmente, circa ogni 3-4 anni si verificava una novità regolamentare, mentre dal 2000 circa si sono susseguite 3-4 novità all'anno, con nuove linee guida e normative. Una frequenza difficile da seguire, soprattutto perché l'emissione di nuove normative comporta anche nuovi requisiti per l'elaborazione del contenuto.

Ma non è solo la quantità di normative a rappresentare una sfida nel tema della "qualificazione", anche la mole di documenti prodotti nel processo di qualificazione (piani di verifica, test e rapporti). Non sorprende quindi che si sia iniziato presto a cercare modi per gestire, e meglio ancora ridurre, questa mole di carta. I primi approcci si concentravano sulla "riduzione tramite selezione", cioè qualificare solo alcuni sistemi critici (ad esempio, selezione mirata tramite analisi di rischio), mentre oggi la tendenza si orienta verso "riduzione tramite selezione più integrazione". Ciò significa che si vuole ridurre lo sforzo e la carta non solo tramite la selezione mirata di sistemi critici, ma anche considerando le verifiche e i test già eseguiti dagli ingegneri durante la qualificazione (integrazione), risparmiando così lavoro duplicato.

Le successive esposizioni analizzano la qualificazione "Ieri – Oggi – Domani" e cercano di delineare dove potrebbe andare il futuro della qualificazione moderna e quali sfide essa pone alla tecnologia, in particolare ai fornitori.

2. La qualificazione "Ieri"

Nel contesto della qualificazione, fin dai primi tempi sono stati distinti gli elementi oggi noti di qualificazione dell'installazione (IQ = Installation Qualification), qualificazione delle funzioni (OQ = Operational Qualification) e qualificazione delle prestazioni (PQ = Performance Qualification). Nell'ambito dell'IQ si verifica e documenta la corretta specifica e installazione, nell'OQ la corretta funzionalità, e nella PQ la capacità di prestazione del sistema tecnico. È sempre stato un presupposto fondamentale che questa prova fosse pianificata e documentata per iscritto.

Per quanto riguarda la documentazione, fin da subito si è richiesto un Master Plan (VMP = Validation Master Plan), che delineasse il progetto complessivo e includesse le singole azioni necessarie, comprese le risorse richieste. Per le singole azioni (IQ, OQ, PQ) si prevedevano e si prevedono ancora oggi piani in cui si descrivono le procedure, i dettagli e i criteri di accettazione. Questi piani, insieme a tutte le check-list e i documenti di prova grezzi, devono essere verificati dal team di validazione – un team di esperti interdisciplinari – e formalmente approvati dal reparto qualità del system owner. Dopo l'esecuzione, si segue un procedimento analogo per i risultati della qualificazione e il rapporto finale. Anche questo viene verificato dal team di validazione e infine approvato formalmente dal reparto qualità.

Per l'esecuzione si sono spesso sviluppate check-list molto dettagliate e specifiche di sistema, in cui, partendo dalla documentazione tecnica, si inserivano criteri di specifica e funzionali con valori di riferimento come base di verifica. Spesso i dettagli venivano presi direttamente dall'impianto o dai documenti tecnici, e viceversa si verificava che tali dettagli fossero effettivamente presenti sul campo e nella documentazione tecnica. In particolare i sistemi sviluppati negli USA mostrano questa tendenza a generare molta carta.

Se un progetto comprendeva, ad esempio, solo 10 componenti tecnici, si dovevano produrre – senza documenti master – 30 documenti (per IQ, OQ, PQ) con tutte le check-list e gli allegati. Di solito, i progetti sono molto più complessi di così.

3. La qualificazione "Oggi"

Alla fine degli anni '90 e con l'inizio del 2000, l'industria è diventata più autocritica e ha riconosciuto che l'approccio formalistico produce molta carta e costi, ma non migliora proporzionalmente la qualità. Anzi, la quantità di carta e il rigore formale spesso non consentivano di individuare problemi critici.

Di conseguenza, anche la filosofia dell'industria e delle autorità è cambiata sensibilmente. Da un lato, si è introdotto un nuovo elemento, la Qualificazione del Progetto (DQ = Design Qualification), riconoscendo che la maggior parte degli errori si verifica già in fase di pianificazione e deve essere esclusa lì. Dall'altro, si è adottato l'elemento analisi di rischio come strumento "GMP" principale, per selezionare quali componenti tecnici sono critici e devono essere qualificati, e quali sono meno critici e non richiedono qualificazione formale. Si è anche capito che non è sempre necessario e utile rappresentare tutte le verifiche in check-list dettagliate. È più sensato utilizzare direttamente documenti tecnici (ad esempio, schemi di tubazioni e strumenti, disegni di costruzione, schemi elettrici, distinte base) come base di verifica, e integrare anche verifiche già eseguite dagli ingegneri durante le prove di fabbrica (FAT = Factory Acceptance Tests, SAT = Site Acceptance Tests).

Nonostante queste misure, l'approccio alla qualificazione oggi non è ancora considerato ottimale o efficace. La qualificazione del progetto è chiara nel suo concetto di base, ma le modalità di esecuzione variano molto tra le aziende. Alcuni elaborano DQ in modo molto dettagliato e sistematico, confrontando i requisiti operativi (specs) con le raccomandazioni del costruttore, mentre altri la considerano solo come verifica di disegni o anche solo come redazione di un capitolato. Le analisi di rischio, per identificare sistemi critici, sono spesso troppo formali e più un esercizio di stile che un reale strumento di riduzione del lavoro. Anche i piani di qualificazione non sono ancora standardizzati: alcuni li hanno ridotti al minimo indispensabile, altri seguono ancora il principio delle check-list. La verifica dei risultati FAT e SAT, infine, funziona solo se si applica una buona prassi ingegneristica (GEP = Good Engineering Practice) con verifiche ben condotte e documentate, cosa che purtroppo ancora non è sempre così.

Nel "White Paper" [2] del marzo 2005, l'ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) evidenzia questa problematica. Un apposito "Qualification Task Team" afferma chiaramente che, secondo gli esperti, attualmente non esiste un sistema di qualificazione veramente efficiente ed efficace. I sistemi e le procedure sono ancora troppo formalistici, complessi e costosi, e non si concentrano abbastanza sulla sicurezza del paziente. Si sottolinea che è urgente sviluppare un concetto di qualificazione moderno e adeguato.

4. La qualificazione "Domani"

Il Qualification Task Team dell'ISPE propone un programma di 10 punti, che dovrebbe essere implementato tramite standard e norme evoluti. I punti principali sono ancora un approccio basato sul rischio, l'integrazione dei test del produttore (FAT e SAT) e documenti di qualificazione pratici e pragmatici. Tuttavia, le richieste dell'ISPE vanno oltre, prevedendo, ad esempio, una riduzione drastica della qualificazione per apparecchiature standard, eventualmente sostituendola con una qualificazione del fornitore. In generale, si intende ridurre fortemente le attività IQ e OQ, affidando invece i test del produttore come principale attività tecnica, considerandola più che altro come una responsabilità del reparto tecnico e non della qualità farmaceutica. La concentrazione dell'utente dovrebbe essere sulla PQ, cioè sulla verifica delle prestazioni del sistema tecnico.

Una norma che mira proprio a questo obiettivo è lo standard ASTM E2500 del 2007 [3], che riguarda edifici, processi e apparecchiature di supporto, nonché sistemi di monitoraggio, controllo e automazione, riuniti sotto il termine "Manufacturing Systems". Una norma analoga, ASTM E2537 [4], pubblicata nel febbraio 2008, si occupa di "Manufacturing". Entrambi i standard usano il termine "Verifica" (Verification), che comprende sia le verifiche tecniche di base che le attività formali di qualificazione e validazione.

Nel standard ASTM E2500 vengono evidenziati come elementi chiave l'approccio basato sul rischio e l'uso di documenti e test del produttore. Si fa inoltre riferimento a "metodologie scientifiche", a "aspetti critici" dei sistemi di produzione, agli "esperti di settore" (Subject Matter Expert) e a un miglioramento continuo dei processi. Il cuore della guida normativa è rappresentato da un diagramma di flusso, illustrato in modo semplificato in Figura 2.

Nel processo "ideale" descritto si parte dai processi principali e di supporto. Per i processi principali, sulla base di conoscenze di prodotto e processo e considerando i requisiti regolatori e aziendali, si definiscono i requisiti generali e gli "aspetti critici" in un documento di requisiti (URS = User Requirement Specification). Gli esperti sviluppano poi le specifiche funzionali (FDS = Functional Design Specification) e di dettaglio (DDS = Detail Design Specification), già considerando tutti i requisiti di qualità (QbD = Quality by Design). Dopo la fase di realizzazione, si passa alla fase di test e qualificazione, ora riassunta sotto il termine "Verification" e affidata agli esperti di settore (Fachexperten), come i produttori o i fornitori. Solo successivamente interviene il reparto qualità, che approva formalmente i risultati della verifica e rilascia il sistema, eventualmente accompagnato da un rapporto di deviazione. Questo processo è accompagnato da analisi di rischio, revisioni di progetto e gestione delle modifiche, che sono processi di supporto in tutte le fasi e richiedono una buona prassi ingegneristica.

5. La qualificazione "Oltre domani"

In apparenza, questa proposta normativa sembra molto simile ai processi già consolidati. Tuttavia, leggendo più attentamente e concentrandosi sui dettagli, si comprende la reale intenzione e le possibili migliorie di processo.

Un punto focale è l'identificazione degli "aspetti critici", che qui non sono ridotti ai "critical quality aspects". Piuttosto, si tratta di determinare fin dall'inizio, secondo i principi di una "Buona Pratica di Ingegneria" (GEP), tutte le caratteristiche e gli elementi essenziali e critici del sistema tecnico, e di prestare attenzione a questi aspetti durante progettazione e realizzazione, richiedendo quindi una consapevolezza e un sistema di qualità adeguati da parte del costruttore.

Un altro aspetto importante di questo concetto è l'assegnazione delle "attività di verifica" agli esperti di settore, cioè a coloro che conoscono meglio il sistema tecnico e che devono quindi verificarne l'idoneità. In sostanza, si tratta di un metodo già in uso, in cui spesso è il produttore o il fornitore a eseguire i test critici e rilevanti e a ripeterli durante la qualificazione per rispettare il sistema formale. Nel caso di ASTM E2500, questa verifica sarebbe solo "ufficiale".

Infine, il concetto chiarisce che l'analisi di rischio non è un'attività isolata, ma un processo continuo, basato su più fasi di progetto e rivisto regolarmente, e che richiede sempre una buona prassi ingegneristica.

Il futuro potrebbe prevedere la selezione di fornitori qualificati e competenti, che abbiano familiarità con la qualità e la qualificazione, e che lavorino secondo ASTM E2500 o norme equivalenti, coprendo integralmente le attività IQ e OQ. Un semplice download del certificato corrispondente da Internet sarebbe l'ultimo atto formale. La PQ, come test di prestazione rigoroso, rimarrebbe a carico dell'operatore, ritenuto comunque nel suo ambito di competenza.

6. La sfida

Le affermazioni contenute nel White Paper dell'ISPE affrontano sicuramente un problema reale e riconosciuto. I concetti di futuro descritti negli standard ASTM sembrano ragionevoli e realistici. Tuttavia, il fatto che questa discussione risalga a circa 8 anni fa e che non si siano ancora viste implementazioni concrete – almeno in Europa – indica che i problemi più profondi sono ancora irrisolti. Essi risiedono nella mancanza di una "Buona Pratica di Ingegneria" che integri completamente il tema della qualificazione. Risiedono nella mancanza di linee guida per i produttori, che spieghino come condurre una qualificazione o una verifica formale conformemente ai requisiti. E risiedono nel pensiero ancora troppo conservatore dell'industria farmaceutica e delle autorità, che spesso non sono disposte, forse anche giustamente, a delegare una parte importante della garanzia di qualità ai produttori. Dopo 30 anni di qualificazione e almeno 8 anni di tentativi di ottimizzazione, resta ancora una grande sfida rendere questi concetti efficaci, efficienti ed economici.

Bibliografia

[1] FIP-Richtlinie in Sucker, Heinz, Praxis der Validierung unter besonderer Berücksichtigung der FIP-Richtlinien für die Gute Validierungspraxis, Paperback APV, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1983

[2] ISPE – Risk Based Qualification for the 21st Century, White Paper, marzo 2005

[3] ASTM E2500, Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment, giugno 2007

[4] ASTM E2537, Application of Continuous Quality Verification to Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing, febbraio 2008