Trendy w kwalifikacji instalacji

Rys. 1: Rozwój regulacyjny kwalifikacji

Rys. 2: Przebieg kwalifikacji zgodnie z ASTM E2500

Qualifikacja jest ważnym narzędziem zapewnienia jakości w przemyśle farmaceutycznym, za pomocą którego potwierdza się niezawodność systemów technicznych. Qualifikacja wiąże się z dużym nakładem pracy, papieru, czasu i kosztów, dlatego zawsze jest w centrum dyskusji na temat efektywności. Z tego powodu regularnie zajmują się nią przemysł, urzędy i związki, próbując zredukować wysiłek do niezbędnego poziomu, nie ryzykując utraty jakości. Od 2005 roku pojawiają się intensywne podejścia, które jednak jak dotąd nie odniosły znaczącego sukcesu. Prezentacja analizuje ten rozwój i pokazuje możliwe trendy dla przyszłej koncepcji nowoczesnej kwalifikacji. Odnosi się również do roli producentów systemów technicznych, które w tych dyskusjach stają się coraz ważniejsze.

1. Tło

Qualifikacja to udokumentowany dowód, że system techniczny jest zgodny z konstrukcją i instalacją według wymagań oraz działa dokładnie tak, jak został pierwotnie określony przez użytkownika. Qualifikacja jest częścią walidacji, która oprócz techniki uwzględnia również procesy i procedury w zakresie dowodzenia. Oba elementy, kwalifikacja techniki i walidacja procesów i procedur, są obowiązkowo wymagane przez zasady Dobrej Praktyki Produkcyjnej (ang. GMP = Good Manufacturing Practices), szczególnie w przemyśle farmaceutycznym, i stanowią stały element inspekcji urzędowych.

Pierwsza wytyczna dotycząca praktyki walidacji (w tym kwalifikacji) została opublikowana w 1983 roku przez FIP (Fédération Internationale de Pharmaceutique) [1], zawierając pierwsze wskazówki i zalecenia dotyczące konkretnych działań. Od tego czasu minęło 30 lat, w trakcie których temat ten się rozwijał i szczegółowo opracowywał. Analiza osi czasu (rys. 1) szybko pokazuje, jak nie tylko temat, ale także powiązane regulacje i wytyczne rozwijały się niemal wykładniczo. Na początku co 3-4 lata pojawiały się nowe regulacje, a od 2000 roku pojawia się ich 3-4 rocznie, co jest trudne do nadążania, zwłaszcza że nowe wytyczne wiążą się z nowymi wymaganiami dotyczącymi treści.

Nie tylko mnogość regulacji stanowi wyzwanie w temacie „kwalifikacji”, ale także ilość dokumentów powstających w jej ramach (plany i raporty testowe, protokoły). Nic dziwnego, że już na początku zaczęto się zastanawiać, jak poradzić sobie z tym napływem dokumentów, a jeszcze lepiej – jak go ograniczyć. Początkowo skupiano się na „redukcji przez selekcję”, czyli kwalifikacji tylko wybranych krytycznych systemów technicznych (np. wybór na podstawie analiz ryzyka). Obecnie trend coraz bardziej kieruje się ku „redukcji przez selekcję plus integrację”. Oznacza to, że dąży się nie tylko do ograniczenia wysiłku i dokumentacji poprzez selekcję krytycznych systemów, ale także do uwzględnienia w kwalifikacji już przeprowadzonych testów i sprawdzeń inżynierskich, aby uniknąć powtórzeń i duplikacji pracy.

Następne części omówią „Wczoraj – Dziś – Jutro” kwalifikacji, próbując wskazać, gdzie może zmierzać przyszłość nowoczesnej kwalifikacji i jakie wyzwania stawia to przed techniką, zwłaszcza dostawcami.

2. Kwalifikacja „Wczoraj”

W ramach kwalifikacji już od dawna wyróżniano elementy znane dziś jako kwalifikacja instalacji (IQ = Installation Qualification), kwalifikacja funkcji (OQ = Operational Qualification) i kwalifikacja wydajności (PQ = Performance Qualification). W ramach IQ potwierdza się poprawność specyfikacji i instalacji, w ramach OQ – poprawność funkcjonowania, a w ramach PQ – zdolność systemu technicznego do osiągnięcia wymagań i jest to dokumentowane. Podstawowym założeniem od początku było planowanie i pisemne przeprowadzanie tych dowodów.

Na poziomie dokumentacji od początku wymagało się również tworzenia masterplanu (VMP = Validation Master Plan), który obejmuje ogólny zarys projektu i wymienia niezbędne działania wraz z zasobami. Dla poszczególnych działań (IQ, OQ, PQ) oczekiwano i nadal oczekuje się planów opisujących metodologię, szczegóły i kryteria akceptacji. Plany te, wraz z checklistami i dokumentami wstępnymi, muszą być zatwierdzone przez zespół walidacyjny – interdyscyplinarnych ekspertów – i formalnie zatwierdzone przez dział jakości właściciela systemu. Po wykonaniu działań następuje podobny proces dla wyników kwalifikacji i raportu, które również są sprawdzane przez zespół walidacyjny i formalnie zatwierdzane przez dział jakości.

Do realizacji często tworzy się szczegółowe, systemowe checklisty, bazujące na dokumentacji technicznej, zawierające kryteria specyfikacji i funkcji z określonymi wartościami docelowymi jako podstawą testów. Często szczegóły te są kopiowane z urządzenia lub dokumentacji technicznej, aby potwierdzić, że na miejscu i w dokumentacji można je znaleźć. Szczególnie systemy opracowane w USA wykazywały tę tendencję do generowania dużej ilości dokumentów.

Przykładowo, projekt obejmujący tylko 10 komponentów technicznych wymagał – bez masterdokumentów – łącznie 30 dokumentów (IQ, OQ, PQ) z checklistami i załącznikami. Zazwyczaj projekty obejmują znacznie więcej elementów.

3. Kwalifikacja „Dziś”

Pod koniec lat 90. i na początku XXI wieku przemysł stał się bardziej krytyczny wobec własnych metod i zdał sobie sprawę, że sztywne formalizmy, choć generują dużo papieru i kosztów, nie poprawiają jakości w wystarczającym stopniu. Wręcz przeciwnie, nadmiar dokumentów i formalizm często uniemożliwia wykrycie poważnych problemów.

W związku z tym filozofia przemysłu i urzędów uległa zmianie. Po pierwsze, wprowadzono element „kwalifikacji projektowej” (DQ = Design Qualification), ponieważ uznano, że większość błędów powstaje już na etapie planowania i należy je tam wyeliminować. Po drugie, jako najważniejsze narzędzie GMP wprowadzono analizę ryzyka, aby selekcjonować krytyczne elementy systemów technicznych, które muszą być kwalifikowane, od tych mniej istotnych, które nie wymagają formalnej kwalifikacji. Uznano też, że nie zawsze konieczne jest szczegółowe dokumentowanie wszystkich testów checklistami – lepiej korzystać z dokumentacji technicznej (np. schematów rur, rysunków konstrukcyjnych, planów elektrycznych, list materiałowych) i już przeprowadzonych testów inżynierskich (FAT, SAT).

Pomimo tych działań, obecnie podejście do kwalifikacji nie jest jeszcze optymalne. Podstawowa koncepcja DQ jest jasna, ale jej realizacja nie. Firmy różnią się w sposobie wykonywania DQ – niektóre bardzo szczegółowo i systematycznie porównują wymagania operatorów z wytycznymi producenta, inne ograniczają się do sprawdzenia rysunków lub opracowania listy wymagań. Analizy ryzyka są często formalistyczne i wykonywane bardziej dla formalności niż dla faktycznego ograniczenia wysiłku. Również plany kwalifikacji nie są jednolite – niektóre firmy ograniczyły zakres do niezbędnego minimum, inne nadal korzystają z checklist. Podobnie z wynikami FAT i SAT – ich wykorzystanie wymaga dobrej praktyki inżynierskiej i odpowiednio przeprowadzonych testów, co nadal nie jest powszechne.

W marcu 2005 roku ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) opublikowała „White Paper” [2], w którym wyraźnie wskazuje, że obecny system kwalifikacji nie jest jeszcze wystarczająco skuteczny i efektywny. Zespół ds. kwalifikacji (Qualification Task Team) stwierdza, że systemy i metodyki są nadal zbyt formalistyczne, kosztowne i nie skupiają się wystarczająco na bezpieczeństwie pacjenta. Podkreśla się konieczność opracowania nowoczesnej, odpowiedniej koncepcji kwalifikacji.

4. Kwalifikacja „Jutro”

ISPE proponuje 10-punktowy program, którego realizacja ma się opierać na rozwiniętych normach i standardach. Kluczowe elementy to podejście oparte na ryzyku, włączenie testów producenta (FAT i SAT) oraz pragmatyczne, praktyczne dokumenty kwalifikacyjne. ISPE sugeruje nawet możliwość znacznego ograniczenia kwalifikacji w przypadku standardowego wyposażenia, ewentualnie zastępując je kwalifikacją dostawcy. Chce się także ograniczyć działania IQ i OQ, odwołując się głównie do testów producenta. Uważa się, że głównym zadaniem techniki jest przeprowadzanie tych testów, a nie dział jakości farmaceutycznej. Użytkownik powinien koncentrować się na PQ, czyli na ocenie wydajności systemu technicznego.

Norma, która realizuje te cele, to standard ASTM E2500 [3], opublikowany w 2007 roku. Dotyczy on budynków, procesów i urządzeń pomocniczych, a także systemów nadzoru, sterowania i automatyzacji, zwanych łącznie „systemami produkcyjnymi” (Manufacturing Systems). Podobny standard ASTM E2537 [4], opublikowany w lutym 2008, obejmuje temat „produkcji” (Manufacturing). Obie normy wprowadzają pojęcie „weryfikacji” (Verification), obejmującą zarówno standardowe testy techniczne, jak i formalne działania kwalifikacyjne i walidacyjne.

W normie ASTM E2500 kluczowe są podejście oparte na ryzyku i korzystanie z dokumentacji i testów producenta. Podkreśla się też znaczenie „naukowych metod” (scientific-based approaches), „krytycznych aspektów” systemów produkcyjnych, „ekspertów merytorycznych” (Subject Matter Experts) oraz ciągłego doskonalenia procesów. Głównym schematem postępowania jest uproszczony model przedstawiony na rysunku 2.

W tym „idealizowanym” schemacie wyróżnia się główne i wspierające procesy. Na podstawie wiedzy o produkcie i procesie, uwzględniając regulacje i wewnętrzne wytyczne, definiuje się ogólne wymagania i „krytyczne aspekty”, opisując je w dokumencie wymagań użytkownika (URS). Eksperci opracowują funkcjonalne i szczegółowe specyfikacje (FDS, DDS), zwracając uwagę na wymagania jakościowe (QbD). Po fazie realizacji następuje faza testowania i kwalifikacji, która jest teraz pod nazwą „Verification” i jest powierzona ekspertom merytorycznym (np. producentom lub dostawcom). Dopiero potem dział jakości formalnie zatwierdza wyniki weryfikacji i system techniczny.

Proces ten jest wspierany przez analizy ryzyka, przeglądy projektowe i zarządzanie zmianami, które są kluczowymi procesami wspomagającymi i wymagają dobrej praktyki inżynierskiej.

5. Kwalifikacja „Przyszłości”

Na pierwszy rzut oka, proponowany model wydaje się być podobny do obecnych, znanych schematów. Jednak po dokładniejszym czytaniu i analizie szczegółów widać, że głównym celem jest wyraźne ulepszenie i usprawnienie procesów.

Głównym celem jest identyfikacja „krytycznych aspektów”, które nie są ograniczone tylko do „krytycznych aspektów jakości” (quality critical aspects). Chodzi o to, aby od początku, zgodnie z zasadami „Dobrej Praktyki Inżynierskiej” (GEP = Good Engineering Practice), określić wszystkie istotne i krytyczne cechy i elementy systemu technicznego, co wymaga wysokiego poziomu świadomości jakościowej i systemu jakości u producenta.

Kolejnym ważnym elementem jest przypisanie „czynności weryfikacyjnych” ekspertom merytorycznym, którzy najlepiej znają system i ostatecznie potwierdzą jego przydatność. To podejście jest już częściowo stosowane, np. przez producentów, którzy wykonują krytyczne testy i powtarzają je w kwalifikacji, aby spełnić formalne wymogi. W modelu ASTM E2500 byłoby to formalne i oficjalne.

Podkreśla się również, że analiza ryzyka to proces ciągły, oparty na wieloetapowych przeglądach projektów i wymaga stosowania dobrej praktyki inżynierskiej na każdym etapie.

Przyszła koncepcja zakłada, że można wybrać dostawców, którzy są dobrze zaznajomieni z jakością i kwalifikacją, i którzy od początku obejmują pełen zakres IQ i OQ, pracując zgodnie z ASTM E2500 lub podobną normą. Ostatecznie, certyfikat z internetu byłby formalnym potwierdzeniem. PQ, jako końcowy test wydajności, nadal byłaby przeprowadzana przez operatora, co jest w jego kompetencjach.

6. Wyzwania

Stwierdzenia zawarte w White Paper ISPE [2] z marca 2005 roku poruszają realny i szeroko rozpoznawany problem. Normy ASTM opisują koncepcje przyszłości, które wydają się rozsądne i możliwe do realizacji. Jednak fakt, że dyskusja nad tymi problemami trwa już od 8 lat, a wdrożenie – przynajmniej w Europie – jest nadal niejasne, wskazuje, że głębsze problemy leżą gdzie indziej. Nadal brakuje „Dobrej Praktyki Inżynierskiej”, która w pełni zintegrowałaby temat kwalifikacji. Brakuje wytycznych dla producentów, jak powinni przeprowadzać kwalifikację i weryfikację zgodnie z wymaganiami. I nadal istnieje konserwatywne myślenie przemysłu farmaceutycznego i urzędów, które nie są skłonne oddać dużej części działań związanych z zapewnieniem jakości w ręce producentów. Po 30 latach kwalifikacji i 8 latach prób optymalizacji, wciąż jest dużym wyzwaniem, aby opracować koncepcje uznawane za efektywne, skuteczne i ekonomiczne.

Literatura

[1] FIP-Richtlinie w Sucker, Heinz, Praxis der Validierung unter besonderer Berücksichtigung der FIP-Richtlinien für die Gute Validierungspraxis, Paperback APV, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1983

[2] ISPE – Risk Based Qualification for the 21st Century, White Paper, March 2005

[3] ASTM E2500, Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment, June 2007

[4] ASTM E2537, Application of Continuous Quality Verification to Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing, January 2008