Trends in de installatiekwalificatie

Fig. 1: Regelgevende ontwikkeling kwalificatie

Figuur 2: Proces van kwalificatie volgens ASTM E2500

Qualificatie is een belangrijk instrument voor kwaliteitsborging in de farmaceutische industrie, waarmee de betrouwbaarheid van technische systemen wordt aangetoond. Qualificatie gaat gepaard met veel inspanning, papierwerk, tijd en kosten en staat daarom altijd centraal in discussies over efficiëntie. Om die reden houden industrie, autoriteiten en brancheverenigingen zich regelmatig met dit onderwerp bezig en proberen de inspanning te beperken tot wat noodzakelijk is, zonder kwaliteitsverlies te riskeren. Sinds 2005 worden intensieve benaderingen ontwikkeld, maar tot nu toe zonder echt succes. De lezing belicht deze ontwikkeling en toont mogelijke trends voor een toekomstig concept van moderne kwalificatie. Daarbij wordt ingegaan op de betekenis van fabrikanten van technische systemen, die in deze discussies steeds belangrijker worden.

1. Achtergrond

Qualificatie is het gedocumenteerde bewijs dat een technisch systeem correct is ontworpen en geïnstalleerd volgens de wensen, en dat het precies zo functioneert als oorspronkelijk door de gebruiker gespecificeerd. Qualificatie is onderdeel van validatie, die naast de techniek ook de processen en procedures bij het bewijsvoeringproces in overweging neemt. Beide elementen, de kwalificatie van de techniek en de validatie van processen en procedures, worden via de regels van Good Manufacturing Practice (GMP) vooral in de farmaceutische industrie wettelijk geëist en maken deel uit van inspecties door autoriteiten.

Een eerste richtlijn voor de praktijk van validatie (inclusief kwalificatie) werd in 1983 uitgegeven door de FIP (Fédération Internationale de Pharmaceutique) [1], met eerste aanwijzingen en aanbevelingen voor de uitvoering. Sindsdien zijn er 30 jaar verstreken, waarin het onderwerp zich verder heeft ontwikkeld en verfijnd. Een blik op de tijdlijn (Fig. 1) laat snel zien hoe niet alleen het onderwerp, maar ook de bijbehorende regelingen en richtlijnen bijna exponentieel zijn gegroeid. Aanvankelijk waren er ongeveer elke 3 tot 4 jaar nieuwe regelgeving, maar sinds 2000 verschijnen er jaarlijks 3 tot 4 nieuwe richtlijnen en regelingen. Een frequentie die nauwelijks nog te volgen is, vooral omdat de uitgave van nieuwe richtlijnen gepaard gaat met nieuwe eisen aan de inhoudelijke aanpak van het onderwerp.

Maar niet alleen de overvloed aan regelingen vormt een uitdaging bij het onderwerp 'kwalificatie', ook de hoeveelheid papier die ontstaat tijdens de kwalificatie (testplannen, rapporten, etc.) is aanzienlijk. Het is daarom niet verwonderlijk dat men zich al vroeg bezighield met manieren om deze papierberg te beheersen of zelfs te verminderen. Aanvankelijk lag de focus op 'reductie door selectie', dat wil zeggen, kwalificatie alleen van geselecteerde kritische technische systemen (bijvoorbeeld gerichte selectie met behulp van risicanalyses). Tegenwoordig ligt de trend meer op 'reductie door selectie plus integratie'. Dit betekent dat men niet alleen inspanning en papier wil verminderen door gerichte selectie van kritische systemen, maar ook zoveel mogelijk technische controles en tests die al door ingenieurs zijn uitgevoerd, wil integreren in de kwalificatie, om dubbele werkzaamheden te voorkomen.

De volgende paragrafen belichten de kwalificatie 'Gisteren – Vandaag – Morgen' en proberen te schetsen waar de toekomst van moderne kwalificatie zou kunnen liggen en welke uitdagingen dit voor techniek en met name voor leveranciers met zich meebrengt.

2. Kwalificatie 'Gisteren'

In de loop van de jaren werden al vroeg de inmiddels algemeen bekende elementen van installatiekwalificatie (IQ = Installation Qualification), functionele kwalificatie (OQ = Operational Qualification) en prestatiekwalificatie (PQ = Performance Qualification) onderscheiden. Tijdens de IQ wordt de correcte specificatie en installatie aangetoond en gedocumenteerd, tijdens de OQ de correcte werking, en tijdens de PQ de prestatiecapaciteit van het betreffende technische systeem. Het was altijd een basisvoorwaarde dat deze bewijsvoering gepland en schriftelijk werd uitgevoerd.

Ook op het gebied van documentatie werd al vroeg een masterplan (VMP = Validation Master Plan) geëist, waarin het totale project werd geschetst en de benodigde afzonderlijke acties inclusief benodigde middelen werden vermeld. Voor de afzonderlijke acties (IQ, OQ, PQ) werden en worden nog steeds plannen verwacht waarin de beoogde aanpak, details en acceptatiecriteria worden beschreven. Deze plannen, inclusief alle bijbehorende checklists en ruwe testdocumenten, worden door het validatieteam – een team van interdisciplinaire experts – beoordeeld en door de kwaliteiteenheid van de systeembeheerder formeel goedgekeurd met handtekening voor uitvoering. Na uitvoering volgt een vergelijkbaar proces voor de kwalificatieresultaten en het rapport, dat eveneens door het validatieteam wordt beoordeeld en door de kwaliteiteenheid formeel wordt goedgekeurd.

Voor de uitvoering zelf werden vaak zeer gedetailleerde en systeemgerichte checklists ontwikkeld, waarin op basis van de technische documentatie specificatie- en functiekriteria met streefwaarden als basis voor de tests werden vastgelegd. Vaak werden details uit de installatie of technische documenten overgenomen in de checklists, om vervolgens te bevestigen dat deze details ter plaatse en in de technische documentatie daadwerkelijk aanwezig waren. Vooral systemen ontwikkeld in de VS vertonen deze papiergenererende symptoomatiek.

Bij een project dat bijvoorbeeld slechts 10 technische componenten omvatte, moesten hiervoor – zonder masterdocumenten – voor de IQ, OQ en PQ in totaal 30 documenten worden opgesteld, inclusief checklists en bijlagen. Projecten omvatten doorgaans veel meer dan slechts 10 componenten.

3. Kwalificatie 'Vandaag'

Aan het einde van de jaren 90 en met de start van de 21e eeuw werd de industrie kritischer en erkende dat een rigide formele aanpak, die veel papier en kosten genereert, niet noodzakelijkerwijs de kwaliteit verbetert. Integendeel, de hoeveelheid papier en de strikte formaliteit verhulpen vaak kritische problemen.

De filosofie van industrie en autoriteiten is sindsdien aanzienlijk veranderd. Zo is het element 'Design Qualification' (DQ) toegevoegd, omdat men inzag dat de meeste fouten al in de ontwerpfase worden gemaakt en daar dus moeten worden uitgesloten. Daarnaast werd het risicogebaseerde denken geïntroduceerd als het belangrijkste 'GMP-instrument' om te bepalen welke technische componenten kritisch zijn en dus daadwerkelijk gekwalificeerd moeten worden, en welke minder kritisch zijn en geen formele kwalificatie vereisen. Verder is erkend dat het niet altijd nodig of nuttig is om alle bewijscontroles in uitgebreide checklists vast te leggen. Het is vaak efficiënter om technische documenten (zoals leiding- en instrumentatieschema's, constructietekeningen, elektrische schema's, stuklijsten) als basis voor tests te gebruiken en ook reeds door ingenieurs uitgevoerde tests van fabrikanten en bij acceptatietests (FAT = Factory Acceptance Tests, SAT = Site Acceptance Tests) in de kwalificatie te betrekken.

Ondanks al deze maatregelen wordt de huidige aanpak van kwalificatie nog steeds niet als optimaal of doelgericht ervaren. Hoewel het begrip 'Design Qualification' duidelijk is, varieert de uitvoering sterk per bedrijf. Sommige voeren de DQ zeer gedetailleerd en systematisch uit, waarbij ze de operationele eisen (programma van eisen) vergelijken met de uitvoeringsspecificaties van de fabrikant (Functionele Specificatie en Detailontwerp). Anderen beperken zich tot het controleren van tekeningen of het opstellen van een eisenlijst. Risicoanalyses om kritische, kwalificatie-relevante systemen te identificeren worden vaak te formeel en meer voor de vorm uitgevoerd dan om daadwerkelijk de inspanning te verminderen. Ook de kwalificatieplannen vertonen geen uniforme praktijk. Sommige bedrijven beperken de scope tot het noodzakelijke, anderen blijven werken met checklists. De integratie van FAT- en SAT-resultaten wordt vaak als problematisch ervaren, tenzij er goede engineeringpraktijken (GEP) worden toegepast met ordentelijk uitgevoerde en gedocumenteerde tests. Helaas is dat nog lang niet altijd het geval.

In haar 'White Paper' [2] van maart 2005 maakt de ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) deze problematiek duidelijk. Een speciaal opgericht 'Qualification Task Team' stelt onomwonden dat er volgens de experts momenteel geen echt efficiënt en effectief kwalificatiesysteem bestaat. De systemen en werkwijzen zijn nog steeds te formeel, te arbeidsintensief, te duur en richten zich onvoldoende op de patiëntveiligheid. Het wordt dringend tijd om een passend, modern kwalificatieconcept te ontwikkelen.

4. Kwalificatie 'Morgen'

Het ISPE Qualification Task Team presenteert een programma van 10 punten, dat door verdere ontwikkeling van normen en standaarden moet worden gerealiseerd. Kernpunten blijven een risicogebaseerde aanpak, de integratie van fabrikanten- en systeemtesten (FAT en SAT), en pragmatische, praktijkgerichte kwalificatie-onderwerpen. De eisen van de ISPE gaan nog verder en voorzien bijvoorbeeld in de mogelijkheid om bij standaardapparatuur de kwalificatie aanzienlijk te verminderen, eventueel door vervanging met leverancierskwalificatie. Over het algemeen wil men de activiteiten IQ en OQ sterk terugdringen en meer vertrouwen op de fabrikantentests. Dit wordt gezien als hoofdtaken voor de techniek, niet voor de farmaceutische kwaliteitseenheid. De focus van de gebruiker zou duidelijk op de PQ, de prestatiecontrole van het technische systeem, moeten liggen.

Een norm die dit doel nastreeft, is de ASTM-standaard ASTM E2500 [3], uit 2007. Deze behandelt gebouwen, processen en ondersteunende installaties, evenals procesbewakings-, regel- en automatiseringssystemen, die samen onder de term 'Manufacturing Systems' worden gebracht. Een vergelijkbare norm, ASTM E2537 [4], over 'Manufacturing', verscheen in februari 2008. Beide normen gebruiken nu de overkoepelende term 'Verification' en omvatten zowel de 'gebruikelijke' technische standaardcontroles als de formele kwalificatie- en validatieactiviteiten.

In de ASTM E2500-standaard worden de eerder genoemde kernonderwerpen 'risicogebaseerd aanpak' en 'gebruik van fabrikanten- en testsystemen' benadrukt. Daarnaast wordt ingegaan op 'wetenschappelijk onderbouwde werkwijzen', 'kritische aspecten' van de systemen, 'subject matter experts' en continue procesverbetering. Het kernstuk van de normatieve leidraad is een procesmodel, dat in vereenvoudigde vorm in figuur 2 wordt weergegeven.

Dit 'geïdealiseerde' proces gaat uit van hoofd- en ondersteunende processen. Bij de hoofdprocessen worden op basis van product- en proceskennis, rekening houdend met regelgeving en interne richtlijnen, de algemene eisen en 'kritische aspecten' vastgesteld en beschreven in een 'User Requirement Specification' (URS). De experts ontwikkelen vervolgens de functionele en detailontwerpspecificaties (FDS en DDS) en letten hierbij al op alle relevante kwaliteitsvereisten (QbD = Quality by Design). Na de realisatiefase volgt de bekende test- en kwalificatiefase, nu samengevat onder de term 'Verification' en overgedragen aan de 'Subject Matter Experts' (de experts, fabrikant of leverancier). Pas daarna komt de kwaliteiteenheid in beeld, die de verificatieresultaten formeel goedkeurt en het technische systeem vrijgeeft, eventueel met een afwijkingsrapport. Dit proces wordt begeleid door risicoanalyses, ontwerpbeoordelingen en change management, die als ondersteunende processen in alle stappen worden toegepast en een goede engineeringpraktijk vereisen.

5. Kwalificatie 'Overmorgen'

Op het eerste gezicht lijkt dit normatieve voorstel sterk op de reeds bestaande, gevestigde processen. Bij herhaald lezen en bij aandacht voor de details wordt echter duidelijk wat de werkelijke bedoeling en de geplande procesverbeteringen zijn.

Een belangrijke focus ligt op het identificeren van 'kritische aspecten', die hier bewust niet beperkt zijn tot 'kwaliteit kritische aspecten'. Het gaat erom, onder het motto van 'Good Engineering Practice', vanaf het begin alle essentiële en kritische eigenschappen en elementen van het technische systeem te bepalen en hier tijdens ontwerp en uitvoering op te letten. Dit vereist een goed kwaliteitsbewustzijn en een kwaliteitsmanagementsysteem bij de fabrikant.

Een ander belangrijk punt is de toewijzing van 'verificatieactiviteiten' aan de subject matter experts, die het technische systeem het beste kennen en uiteindelijk op hun expertise moeten beoordelen en goedkeuren. Dit is in principe al een gangbare praktijk, waarbij vaak de fabrikant of leverancier de kritische en relevante tests uitvoert en deze herhaald worden in de kwalificatie om aan het formele systeem te voldoen. Bij toepassing volgens ASTM E2500 zou dit dan slechts 'officieel' zijn.

Tot slot benadrukt het concept dat risicobewaking geen eenmalige activiteit is, maar een continu proces dat op meerdere projectfasen plaatsvindt, ondersteund door voortdurende ontwerpbeoordelingen en dat altijd uitgaat van 'Good Engineering Practice'.

Het toekomstbeeld zou kunnen zijn dat men geschikte en gekwalificeerde leveranciers zoekt, die vertrouwd zijn met kwaliteit en kwalificatie en vanaf het begin alle elementen IQ en OQ volledig dekken volgens ASTM E2500 of een vergelijkbare norm. Een eenvoudige download van het certificaat uit het internet zou het enige formele bewijs blijven. De PQ, als harde prestatietest, zou door de operator worden uitgevoerd, wat ook binnen diens competentie ligt.

6. De uitdaging

De uitspraken in het White Paper van de ISPE maken duidelijk dat er een reëel en breed erkend probleem is. De in de genoemde ASTM-standaarden beschreven toekomstconcepten lijken redelijk en realistisch. Alleen al het feit dat deze discussie al 8 jaar geleden begon en dat de implementatie – vooral in Europa – nog niet zichtbaar is, wijst erop dat de werkelijke problemen dieper liggen. Ze liggen nog steeds – als men de praktijk bekijkt – in de afwezigheid van een echte 'Good Engineering Practice', die een onderwerp als kwalificatie volledig zou integreren. Ze liggen in het ontbreken van richtlijnen voor fabrikanten over hoe zij kwalificaties en formele verificaties op een juiste wijze moeten uitvoeren. En ze liggen in het conservatieve denken van de farmaceutische industrie en de autoriteiten, die op dit punt – misschien terecht – niet bereid zijn een belangrijk deel van de kwaliteitsborging uit handen te geven en aan fabrikanten over te dragen. Na 30 jaar kwalificatie en minstens 8 jaar van optimalisatie blijft het dus een grote uitdaging om dit onderwerp zodanig onder controle te krijgen dat de concepten als efficiënt, effectief en economisch kunnen worden beschouwd.