Tendencias en la calificación de instalaciones

Fig. 1: Desarrollo regulatorio de la calificación

Fig. 2: Proceso de calificación según ASTM E2500

La cualificación es una herramienta importante de aseguramiento de la calidad en la industria farmacéutica, mediante la cual se demuestra la fiabilidad de los sistemas técnicos. La cualificación requiere mucho esfuerzo, papel, tiempo y costes, y por ello siempre está en el centro de las discusiones sobre eficiencia. Por esta razón, también regularmente la industria, las autoridades y las asociaciones abordan este tema y tratan de reducir el esfuerzo a lo estrictamente necesario sin arriesgar la pérdida de calidad. Desde 2005 se observan enfoques intensivos, aunque aún sin un éxito real. La ponencia analiza esta evolución y muestra posibles tendencias para un concepto moderno de cualificación futura. También aborda la importancia de los fabricantes de sistemas técnicos, que en estas discusiones adquieren cada vez más relevancia.

1. Antecedentes

La cualificación es la demostración documentada de que un sistema técnico está diseñado e instalado correctamente según las especificaciones y que funciona exactamente como fue inicialmente especificado por el usuario. La cualificación es parte de la validación, que además de la técnica considera también los procesos y procedimientos para la demostración. Ambos elementos, la cualificación técnica y la validación de procesos y procedimientos, son exigidos de manera vinculante por las reglas de las Buenas Prácticas de Fabricación (en inglés, GMP = Good Manufacturing Practices), especialmente en la industria farmacéutica, y constituyen una parte esencial en las inspecciones regulatorias.

Una primera directriz sobre la práctica de la validación (incluida la cualificación) fue publicada en 1983 por la FIP (Fédération Internationale Pharmaceutique) [1], con primeras indicaciones y recomendaciones para su implementación concreta. Desde entonces han pasado 30 años en los que el tema se ha desarrollado y detallado aún más. Una mirada a la línea de tiempo (Fig. 1) muestra rápidamente cómo no solo el tema, sino también los marcos regulatorios y directrices relacionados, han evolucionado casi exponencialmente. Mientras en los comienzos había aproximadamente una innovación regulatoria cada 3 a 4 años, esto se incrementó a 3 o 4 novedades y nuevas directrices y marcos regulatorios, que desde 2000 aparecen aproximadamente anualmente. Una frecuencia difícil de seguir, además de que la publicación de nuevas directrices conlleva nuevos requisitos en el contenido del tema.

Pero no solo la abundancia de marcos regulatorios representa un reto en el tema de la "cualificación", también lo hace la cantidad de papel generado en el proceso (planes y informes de pruebas y verificaciones). No es de extrañar que desde temprano se haya trabajado en cómo gestionar, mejor aún reducir, esta avalancha de papel. Los primeros enfoques se centraron en la "reducción mediante selección", es decir, cualificación solo de sistemas críticos seleccionados (por ejemplo, mediante análisis de riesgos), mientras que hoy la tendencia se orienta hacia la "reducción mediante selección e integración". Esto significa que se busca reducir esfuerzo y papel no solo mediante la selección dirigida de sistemas críticos, sino también considerando en la cualificación las pruebas y verificaciones ya realizadas desde la ingeniería (integración), ahorrando así trabajo duplicado.

Las siguientes secciones abordan la cualificación "Ayer - Hoy - Mañana" y tratan de mostrar dónde podría estar el futuro de la cualificación moderna y qué desafíos presenta para la tecnología, especialmente para los proveedores.

2. La cualificación "Ayer"

En el marco de la cualificación, desde temprano se distinguieron los elementos ahora bien conocidos: la cualificación de instalación (IQ = Installation Qualification), la cualificación de funcionamiento (OQ = Operational Qualification) y la cualificación de rendimiento (PQ = Performance Qualification). En la IQ se demuestra y documenta que la especificación y la instalación son correctas; en la OQ, que funciona correctamente; y en la PQ, que el sistema técnico cumple con su capacidad de rendimiento. Siempre ha sido un requisito fundamental que esta demostración sea planificada y documentada por escrito.

En cuanto a la documentación, también desde temprano se exigió un plan maestro (VMP = Validation Master Plan), que esquematice el proyecto global y liste las acciones individuales necesarias, incluyendo los recursos requeridos. Para las acciones individuales (IQ, OQ, PQ) se esperan y aún se solicitan planes que describan el enfoque previsto, los detalles y los criterios de aceptación. Estos planes, junto con las listas de verificación y los informes preliminares, deben ser revisados por el equipo de validación — un equipo interdisciplinario de expertos — y formalmente aprobados por la unidad de calidad del responsable del sistema mediante firma. Tras la ejecución, se realiza un proceso similar para los resultados de la cualificación y el informe resultante, también revisado por el equipo de validación y finalmente aprobado formalmente por la unidad de calidad.

Para la ejecución se han desarrollado, en muchas ocasiones, listas de verificación muy detalladas y específicas del sistema, en las que, partiendo de la documentación técnica, se registran criterios de especificación y funcionalidad con valores de referencia como base para las pruebas. No pocas veces, los detalles se toman del propio sistema o de la documentación técnica para luego verificar que estos detalles se encuentren en el sitio y en la documentación. Especialmente los sistemas desarrollados en EE.UU. mostraron esta tendencia a generar papel en exceso.

Por ejemplo, si un proyecto incluía solo 10 componentes técnicos, se generaban — sin incluir los documentos maestros — 30 documentos con todas las listas de verificación y anexos para IQ, OQ y PQ. Normalmente, los proyectos contienen muchos más componentes.

3. La cualificación "Hoy"

A finales de los años 90 y con el inicio del siglo XXI, la industria se volvió más autocrítica y reconoció que seguir un procedimiento formalista solo genera mucho papel y costes, sin mejorar realmente la calidad. Al contrario, la cantidad de papel y el formalismo riguroso a menudo impidieron detectar problemas críticos.

En consecuencia, la filosofía de la industria y las autoridades ha cambiado claramente. Por un lado, se incorporó un nuevo elemento, la cualificación por diseño (DQ = Design Qualification), porque se reconoció que la mayoría de los errores ocurren en la planificación y deben ser evitados allí. Por otro lado, se introdujo el análisis de riesgos como la herramienta "GMP" más importante, para seleccionar qué componentes técnicos son críticos y requieren cualificación formal, y cuáles no. Además, se reconoció que no siempre es necesario ni útil documentar todas las verificaciones en listas de verificación detalladas. Es más eficiente utilizar directamente documentación técnica (por ejemplo, diagramas de tuberías e instrumentos, planos de construcción, esquemas eléctricos, listas de piezas) como base para las pruebas, e incorporar en la cualificación las verificaciones ya realizadas por los ingenieros durante las inspecciones de fábrica (FAT) y en sitio (SAT).

A pesar de estas medidas, la metodología actual de cualificación aún no se percibe como óptima ni eficiente. La cualificación por diseño, aunque conceptualmente clara, no tiene un procedimiento unificado. Cada empresa la realiza de manera diferente: algunas comparan detalladamente los requisitos operativos (carta de requisitos) con las recomendaciones del fabricante (especificaciones), mientras que otras solo verifican dibujos o crean listas de requisitos. Los análisis de riesgos para identificar sistemas críticos se hacen a menudo de forma formal y más por cumplir que por reducir esfuerzos reales. Tampoco existe una práctica uniforme en los planes de cualificación: algunas empresas reducen el alcance solo a lo necesario, otras siguen usando listas de verificación. La integración de resultados de FAT y SAT también varía, y solo funciona si se cuenta con buenas prácticas de ingeniería (GEP = Good Engineering Practice) y verificaciones documentadas, lo cual aún no es común.

En su "White Paper" [2] de marzo de 2005, la ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) señala claramente este problema. Un equipo de trabajo dedicado a la cualificación afirma sin rodeos que, desde la perspectiva de los expertos, actualmente no existe un sistema de cualificación verdaderamente eficiente y efectivo. Que los sistemas y procedimientos siguen siendo demasiado formales, costosos y no se enfocan suficientemente en la seguridad del paciente. Se expresa que es urgente desarrollar un concepto moderno de cualificación adecuado.

4. La cualificación "Mañana"

El equipo de trabajo de la ISPE propone un programa de 10 puntos, cuya implementación se basa en estándares y normas en desarrollo. Los puntos clave siguen siendo un enfoque basado en riesgos, la integración de pruebas del fabricante (FAT y SAT) y documentos de cualificación pragmáticos y orientados a la práctica. Sin embargo, las propuestas de la ISPE van más allá, sugiriendo, por ejemplo, que en equipos estándar la cualificación pueda reducirse drásticamente, incluso reemplazándose por una cualificación del proveedor. En general, se busca reducir significativamente las actividades de IQ y OQ, confiando más en las pruebas del fabricante. Esto se considera una tarea principal de la ingeniería, no de la unidad de calidad farmacéutica. La prioridad del usuario debería centrarse en la PQ, la prueba de rendimiento del sistema técnico.

Una norma que persigue exactamente este objetivo es la ASTM E2500, publicada en 2007 [3]. Trata sobre edificios, procesos y equipos auxiliares, así como sobre sistemas de monitoreo, control y automatización, agrupados bajo el término "sistemas de fabricación" (Manufacturing Systems). Una norma similar, la ASTM E2537 [4], publicada en febrero de 2008, aborda la "fabricación" (Manufacturing). Ambas normas usan ahora el término "verificación" (Verification) para englobar tanto las pruebas técnicas habituales como las actividades formales de cualificación y validación.

En la norma ASTM E2500, se destacan temas ya mencionados como "enfoque basado en riesgos" y "uso de documentación y pruebas del fabricante" como elementos clave. También se hace referencia a "enfoques científicos", a los "aspectos críticos" de los sistemas de fabricación, a los "expertos especializados" (Subject Matter Experts) y a la mejora continua de procesos. La pieza central de la guía normativa es un esquema de proceso que, en forma simplificada, se muestra en la figura 2.

Este proceso "idealizado" parte de procesos principales y de soporte. En los procesos principales, considerando conocimientos del producto y proceso, así como requisitos regulatorios y internos, se definen los requisitos generales y los "aspectos críticos" en un documento de requisitos (URS = User Requirement Specification). Los expertos desarrollan las especificaciones funcionales y detalladas (FDS = Functional Design Specification, DDS = Detail Design Specification), asegurando que se cumplan todos los requisitos de calidad (QbD = Quality by Design). Tras la fase de realización, sigue la fase de pruebas y cualificación, ahora agrupada bajo "Verificación" y en manos del "Experto en la materia", que puede ser el fabricante o proveedor. Solo al final, la unidad de calidad revisa formalmente los resultados de la verificación y aprueba el sistema, posiblemente acompañada de un informe de desviaciones. Este proceso está respaldado por análisis de riesgos, revisiones de diseño y gestión del cambio, que actúan como procesos de apoyo en todas las etapas y que también requieren buenas prácticas de ingeniería.

5. La cualificación "Pasado mañana"

A primera vista, esta propuesta normativa parece muy similar a los procedimientos ya establecidos. Sin embargo, una lectura más atenta y centrada en los detalles revela la verdadera intención y las mejoras previstas en los procesos.

Un aspecto clave es la identificación de los "aspectos críticos", que aquí no se reducen solo a los "aspectos críticos de calidad". Se trata de determinar, desde una perspectiva de "buena práctica de ingeniería", todas las propiedades y elementos esenciales y críticos del sistema técnico desde el inicio, y prestar atención a estos en el diseño y la ejecución, lo que requiere una conciencia de calidad y un sistema de calidad en el fabricante.

Otra prioridad en este concepto es la asignación de las "actividades de verificación" a los expertos especializados, quienes deben revisar y certificar la idoneidad del sistema técnico en última instancia. Esto es, en esencia, un procedimiento que ya se realiza de manera subyacente. Frecuentemente, es el fabricante o proveedor quien realiza las pruebas críticas y relevantes, repitiéndolas en la cualificación para cumplir con el sistema formal. En un enfoque basado en ASTM E2500, esto sería simplemente "formal".

Finalmente, el concepto deja claro que el análisis de riesgos no es una tarea puntual, sino un proceso continuo que se realiza en varias etapas del proyecto, sustentado en revisiones continuas del diseño, y que, por supuesto, requiere buenas prácticas de ingeniería.

El concepto futuro podría ser que se busquen proveedores calificados y familiarizados con la calidad y la cualificación, que cubran completamente las actividades de IQ y OQ según ASTM E2500 o normas similares. La descarga de un certificado correspondiente desde internet sería la última acción formal. La PQ, como prueba de rendimiento, seguiría siendo responsabilidad del operador, lo cual también está en su competencia.

6. El desafío

Las declaraciones del White Paper de la ISPE abordan un problema real y ampliamente reconocido. Los conceptos futuros descritos en las normas ASTM parecen sensatos y bastante realistas. Solo el hecho de que la discusión de estos problemas ya tenga 8 años y que su implementación — al menos en Europa — no sea evidente, indica que los problemas profundos aún persisten. Se deben a la aún inexistente "buena práctica de ingeniería" que integre completamente la cualificación, a la falta de directrices para los fabricantes sobre cómo realizarla de manera adecuada, y a la mentalidad conservadora de la industria farmacéutica y las autoridades, que aún no están dispuestas a delegar una parte importante del aseguramiento de la calidad en los fabricantes. Después de 30 años de cualificación y al menos 8 años de esfuerzos de optimización, sigue siendo un gran reto lograr que estos conceptos sean considerados eficientes, efectivos y económicos.

[1] FIP-Richtlinie en Sucker, Heinz, Praxis der Validierung unter besonderer Berücksichtigung der FIP-Richtlinien für die Gute Validierungspraxis, Paperback APV, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1983

[2] ISPE – Risk Based Qualification for the 21st Century, White Paper, marzo 2005

[3] ASTM E2500, Especificación, Diseño y Verificación de Sistemas y Equipos de Fabricación Farmacéutica y Biofarmacéutica, junio 2007

[4] ASTM E2537, Aplicación de la Verificación Continua de Calidad en la Fabricación Farmacéutica y Biofarmacéutica, enero 2008