Tendances dans la qualification des installations

Fig. 1 : Développement réglementaire de la qualification

Fig. 2 : Processus de qualification selon ASTM E2500

La qualification est un instrument essentiel de l'assurance qualité dans l'industrie pharmaceutique, permettant de démontrer la fiabilité des systèmes techniques. La qualification implique beaucoup d'efforts, de papier, de temps et de coûts, ce qui la place toujours au centre des discussions sur l'efficacité. C'est pourquoi elle est régulièrement abordée par l'industrie, les autorités et les associations, qui cherchent à réduire l'effort au minimum nécessaire sans compromettre la qualité. Depuis 2005, des approches intensives se dessinent, sans toutefois avoir encore rencontré un succès véritable. La présentation analyse cette évolution et propose des tendances possibles pour un concept moderne de qualification. Elle souligne également l'importance croissante des fabricants de systèmes techniques dans ces discussions.

1. Contexte

La qualification est la preuve documentée que un système technique est conçu et installé conformément aux spécifications et qu'il fonctionne exactement comme spécifié initialement par l'utilisateur. La qualification fait partie de la validation, qui, en plus de la technique, prend également en compte les processus et procédures lors de la preuve. Ces deux éléments, la qualification technique et la validation des processus et procédures, sont obligatoirement exigés par les règles des Bonnes Pratiques de Fabrication (GMP = Good Manufacturing Practices), notamment dans l'industrie pharmaceutique, et constituent une composante essentielle lors des inspections réglementaires.

Une première directive sur la pratique de la validation (y compris la qualification) a été publiée en 1983 par la FIP (Fédération Internationale de Pharmacie) [1], avec des premières indications et recommandations pour la mise en œuvre concrète. Depuis lors, 30 années se sont écoulées, au cours desquelles le sujet a évolué et s'est détaillé. Un regard sur la chronologie (Fig. 1) montre rapidement comment non seulement le sujet, mais aussi les réglementations et directives associées, ont connu une croissance quasi exponentielle. Alors qu'au début, environ tous les 3 à 4 ans, une nouvelle réglementation apparaissait, cette fréquence s'est accrue à 3 à 4 nouveautés par an, avec de nouvelles directives et réglementations publiées depuis 2000. Une fréquence difficile à suivre, d'autant plus que la publication de nouvelles directives s'accompagne de nouvelles exigences pour le traitement du sujet.

Mais la multitude de réglementations ne constitue pas le seul défi concernant la « qualification » ; la masse de documents générés lors de la qualification (plans, rapports d'essais, etc.) est également importante. Il n'est donc pas surprenant que l'on se soit tôt intéressé à la gestion, voire à la réduction de cette masse documentaire. Les premières approches visaient la « réduction par sélection », c'est-à-dire la qualification uniquement de certains systèmes critiques (par exemple, sélection ciblée à l'aide d'analyses de risques). Aujourd'hui, la tendance va vers une « réduction par sélection plus intégration », ce qui signifie que l'on souhaite non seulement réduire l'effort et la paperasse par une sélection ciblée, mais aussi intégrer dans la qualification autant que possible les vérifications et tests déjà effectués par les ingénieurs lors de la conception ou de la fabrication (intégration), afin d'éviter les doublons.

Les développements suivants abordent la qualification « Hier – Aujourd'hui – Demain » et tentent d'identifier où pourrait se diriger la qualification moderne, ainsi que les défis que cela pose aux techniques, notamment aux fournisseurs.

2. La qualification « Hier »

Dans le cadre de la qualification, les éléments aujourd'hui bien connus tels que la qualification d'installation (IQ = Installation Qualification), la qualification de fonctionnement (OQ = Operational Qualification) et la qualification de performance (PQ = Performance Qualification) ont été distingués dès les premières années. Lors de l'IQ, il s'agit de démontrer et de documenter la spécification correcte et l'installation, lors de l'OQ, la fonction correcte, et lors de la PQ, la capacité de performance du système technique concerné. Il a toujours été une condition préalable que cette preuve soit planifiée et écrite.

Du côté documentaire, un plan directeur (VMP = Validation Master Plan) était déjà requis, esquissant le projet global et listant les actions individuelles nécessaires, y compris les ressources requises. Pour chaque action (IQ, OQ, PQ), des plans étaient et sont encore attendus, décrivant la démarche prévue, les détails et notamment les critères d'acceptation. Ces plans, accompagnés de checklists et de documents bruts d'essais, doivent être vérifiés par l'équipe de validation — une équipe d'experts pluridisciplinaires — et formellement approuvés par l'unité qualité du responsable du système par une signature. Après réalisation, une procédure similaire s'applique aux résultats de qualification et au rapport qui en découle. Ce processus est également vérifié par l'équipe de validation et finalement approuvé formellement par l'unité qualité.

Pour la mise en œuvre, des checklists très détaillées et spécifiques au système ont souvent été élaborées, à partir de la documentation technique, avec des critères de spécification et de fonction, ainsi que des valeurs cibles pour les essais. Il n'était pas rare que les détails soient repris directement du système ou de la documentation technique pour confirmer leur présence sur site et dans la documentation. Les systèmes développés aux États-Unis en sont un exemple typique.

Pour un projet comprenant par exemple seulement 10 composants techniques, il fallait générer — sans compter les documents maîtres — 30 documents avec checklists et annexes pour IQ, OQ et PQ. Et la plupart des projets comportent bien plus de composants.

3. La qualification « Aujourd'hui »

À la fin des années 1990 et au début du 21e siècle, l'industrie est devenue plus critique et a reconnu que la démarche strictement formaliste, bien qu'elle génère beaucoup de papier et de coûts, n'améliore pas nécessairement la qualité. Au contraire, la quantité de papier et le formalisme rigide ont souvent empêché de détecter des problèmes réellement critiques.

En conséquence, la philosophie de l'industrie et des autorités a considérablement évolué. D'une part, un nouvel élément a été intégré : la qualification de conception (DQ = Design Qualification), car il a été reconnu que la majorité des erreurs surviennent lors de la phase de conception, qu'il faut donc exclure dès cette étape. D'autre part, l'analyse de risques a été adoptée comme outil « GMP » essentiel pour, entre autres, identifier quels composants techniques sont critiques et nécessitent une qualification formelle, et lesquels sont peu critiques et peuvent ne pas faire l'objet d'une qualification formelle. Il a également été compris qu'il n'est pas toujours utile ou pertinent de formaliser toutes les vérifications dans des checklists détaillées. Il est souvent plus judicieux d'utiliser directement des documents techniques (plans de tuyauterie, schémas d'instrumentation, dessins de construction, plans électriques, nomenclatures) comme base d'essais, et d'intégrer dans la qualification les essais déjà réalisés par les ingénieurs lors des tests en usine (FAT = Factory Acceptance Tests, SAT = Site Acceptance Tests).

Malgré ces mesures, la démarche de qualification n'est toujours pas perçue comme optimale ou efficace. La qualification de conception est claire dans ses principes, mais pas dans sa mise en œuvre. Chaque entreprise la pratique différemment. Certains réalisent une DQ très détaillée et systématique, comparant les exigences opérationnelles (cahier des charges) aux recommandations du fabricant (cahier des charges fonctionnel), tandis que d'autres considèrent la DQ comme la simple vérification des dessins d'exécution ou même la rédaction d'un cahier des charges. Les analyses de risques pour identifier les systèmes critiques sont souvent très formalistes, plus pour faire joli que pour réduire réellement la charge de travail. La pratique des plans de qualification est également hétérogène : certains ont déjà réduit leur portée à l'essentiel, d'autres suivent encore la logique des checklists. Enfin, l'intégration des résultats FAT et SAT — qui suppose une bonne pratique d'ingénierie (GEP = Good Engineering Practice) avec des essais bien réalisés et documentés — reste encore rare.

Dans leur « White Paper » [2] de mars 2005, l'ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) met en évidence cette problématique. Un « Qualification Task Team » spécialement créé constate sans ambiguïté qu'il n'existe actuellement aucun système de qualification véritablement efficace et performant. Les systèmes et démarches sont encore trop formalistes, coûteux et peu centrés sur la sécurité du patient. Il est urgent de développer un concept moderne de qualification adapté.

4. La qualification « Demain »

Le groupe de travail de l'ISPE propose un programme en 10 points, dont la mise en œuvre doit s'appuyer sur des normes et standards évolutifs. Les axes principaux restent une démarche basée sur le risque, l'intégration des tests fabricants (FAT et SAT) et des documents de qualification pragmatiques. Cependant, l'ISPE va plus loin en proposant, par exemple, de réduire drastiquement la qualification pour les équipements standards, voire de la remplacer par une qualification fournisseur. En général, ils souhaitent fortement réduire les activités IQ et OQ, en se concentrant davantage sur les tests fabricants. La responsabilité technique devrait revenir principalement à ces tests, plutôt qu'à la qualification proprement dite, qui devrait être une tâche de la qualité pharmaceutique. La priorité pour l'utilisateur devrait être la PQ, c'est-à-dire la vérification de la performance du système technique.

Une norme qui poursuit cet objectif est la norme ASTM E2500, publiée en 2007 [3]. Elle concerne les bâtiments, processus et équipements auxiliaires, ainsi que les dispositifs de surveillance, de régulation et d'automatisation, regroupés sous le terme « systèmes de fabrication » (Manufacturing Systems). Une norme comparable, ASTM E2537 [4], publiée en février 2008, porte sur la « fabrication » (Manufacturing). Ces deux normes utilisent désormais le terme « vérification » (Verification) pour englober aussi bien les contrôles techniques standards que les activités formelles de qualification et validation.

Dans la norme ASTM E2500, les thèmes déjà évoqués comme « démarche basée sur le risque » et « utilisation des documents et essais du fabricant » sont mis en avant comme éléments clés. La norme insiste également sur les « démarches fondées sur la science », les « aspects critiques » des systèmes de fabrication, l'intervention d'« experts techniques » (Subject Matter Experts) et une amélioration continue des processus. La pièce maîtresse de cette norme est un schéma de processus simplifié, illustré dans la figure 2.

Ce processus « idéal » part des processus principaux et de soutien. Lors des processus principaux, en se basant sur la connaissance du produit et du procédé, ainsi que sur les exigences réglementaires et internes, les exigences générales et les « aspects critiques » sont définis et décrits dans un cahier des charges (en anglais, URS = User Requirement Specification). Les experts techniques élaborent ensuite les spécifications fonctionnelles (FDS) et détaillées (DDS), en intégrant dès cette étape toutes les exigences de qualité (QbD = Quality by Design). Après la phase de réalisation, s'ensuit la phase de tests et de qualification, regroupée sous le terme « Vérification » et confiée à l'« expert technique » (Fachexpert ou fournisseur). Ce n'est qu'après cette étape que l'unité qualité intervient pour valider formellement la vérification et délivrer l'autorisation de mise en service, éventuellement accompagnée d'un rapport de déviation. Ce processus est encadré par des analyses de risques, des revues de conception et une gestion du changement, qui sont des processus de soutien à chaque étape et supposent une bonne pratique d'ingénierie.

5. La qualification « Après-demain »

À première vue, cette proposition normative semble très proche des démarches déjà établies. Cependant, une lecture attentive et une concentration sur les détails révèlent la véritable intention et les améliorations envisagées.

Un point central est l'identification des « aspects critiques », qui ici n'ont pas été réduits à la seule « qualité critique ». Il s'agit plutôt de déterminer, dans une optique de « Bonne Pratique d'Ingénierie » (GEP), dès la conception, tous les éléments et propriétés essentiels et critiques du système technique, et d'y veiller lors de la conception et de l'exécution, ce qui suppose une conscience qualitative et un système de gestion de la qualité chez le fabricant.

Un autre axe important concerne la répartition des « activités de vérification » entre experts techniques, qui doivent à terme examiner en détail le système technique et en confirmer la conformité. En principe, cette démarche est déjà en partie en pratique aujourd'hui. Souvent, ce sont les fabricants ou fournisseurs qui réalisent les essais critiques et pertinents, puis les répètent dans la qualification pour respecter le système formel. Dans le cadre d'une démarche selon ASTM E2500, cela serait simplement « officiel ».

Enfin, ce concept insiste sur le fait que l'analyse de risques n'est pas une étape ponctuelle, mais un processus continu, basé sur plusieurs phases de projet, avec une revue de conception régulière, et qui doit toujours respecter une « Bonne Pratique d'Ingénierie ».

Le concept futur pourrait donc consister à rechercher des fournisseurs compétents, familiers avec la qualité et la qualification, capables de couvrir intégralement les éléments IQ et OQ selon ASTM E2500 ou une norme équivalente. La dernière étape formelle serait la simple obtention d'un certificat téléchargeable sur Internet. La PQ, en tant que test de performance rigoureux, resterait une responsabilité de l'exploitant, ce qui reste dans leur domaine de compétence.

6. Le défi

Les déclarations faites dans le White Paper de l'ISPE [2] abordent un problème réel et largement reconnu. Les concepts futurs décrits dans les normes ASTM semblent raisonnables et proches de la réalité. Le seul fait que la discussion de ces problématiques remonte déjà à 8 ans, sans mise en œuvre visible — du moins en Europe — montre que les vrais problèmes sont plus profonds. Ils résident encore, si l'on considère la pratique, dans l'absence d'une « Bonne Pratique d'Ingénierie » véritable, qui intégrerait pleinement la qualification. Ils résident dans le manque de directives pour les fabricants, qui expliqueraient comment réaliser une qualification ou une vérification formelle conforme aux exigences. Et ils résident dans la mentalité encore conservatrice de l'industrie pharmaceutique et des autorités, qui, à ce stade — peut-être à juste titre — ne sont pas prêts à déléguer une partie importante de l'assurance qualité aux fabricants. Après 30 ans de qualification et au moins 8 ans d'efforts d'optimisation, il reste un grand défi : faire en sorte que ces concepts soient perçus comme efficaces, performants et économiquement viables.

Références

[1]  FIP-Richtlinie dans Sucker, Heinz, Praxis der Validierung unter besonderer Berücksichtigung der FIP-Richtlinien für die Gute Validierungspraxis, Paperback APV, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1983

[2]  ISPE – Risk Based Qualification for the 21st Century, White Paper, mars 2005

[3]  ASTM E2500, Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment, juin 2007

[4]  ASTM E2537, Application of Continuous Quality Verification to Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing, janvier 2008