Le nouvel Annexe 1 – Impact sur la qualification des salles blanches

(Crédit photo : Testo Industrial Services GmbH)

Tableau 1 : Portée minimale des mesures en salle blanche conformément à l'annexe 1 de 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tableau 2 : Limites de classification selon l'annexe 1 de 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tableau 3 : Limites pour la surveillance des particules conformément à l'annexe 1 de 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

En août 2022, la Commission européenne a publié l'annexe 1 révisée « Fabrication de médicaments stériles » du « Volume 4 des lignes directrices de l'UE pour les bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain et vétérinaire ». Celle-ci comprend notamment des modifications et précisions dans le domaine de la qualification des salles blanches ainsi que concernant le maintien de l’état qualifié et la surveillance des salles propres, qui seront examinées plus en détail ici.

Après que, par le passé, les réglementations et normes pertinentes ont été fortement harmonisées, de nouveaux défis sont apparus avec la publication de la norme DIN EN ISO 14644-1:2016. Ainsi, dans la norme mentionnée, la limite pour les particules de taille 5,0 µm a été supprimée, ce qui n’avait déjà pas joué un rôle dans le cadre de la FDA, mais qui était explicitement spécifiée dans l’annexe 1 avec une limite de 20 particules/m³ par volume d’échantillonnage. Pour la mise en œuvre des exigences du nouvel annexe 1, une période de transition jusqu’au 25.08.2023 [Annexe 1, Préambule] a été définie – cette période doit être exploitée par l’industrie pour adapter ses concepts et ses documents de référence, en raison des cycles de requalification.

Dans le nouvel annexe 1, l’accent est mis sur l’exigence d’une stratégie de contrôle de la contamination (en anglais « Contamination Control Strategy », CCS). Ce terme est introduit pour la première fois au chapitre 2.3 et se retrouve tout au long du document. Il est supposé que pour tous les risques de contamination attendus, des mécanismes de contrôle et de surveillance appropriés existent, et que des mesures sont dérivées des données interprétées.

Les bases, telles que par exemple les différentes zones de salle blanche A à D et leur attribution aux activités de fabrication aseptique, restent inchangées, ce qui garantit une prise en main rapide de la nouvelle version et conserve le vocabulaire utilisé par les praticiens.

Une nouveauté est la référence explicite à l’annexe 15 comme base pour la qualification des salles propres et des installations de ventilation [4.24 « Les salles blanches et les équipements de filtration d’air doivent être qualifiés en utilisant les exigences de l’annexe 15 »]. Cela apporte une clarté quant à la planification et à la réalisation des mesures de qualification. La pratique de la « validation à blanc » technique après la réalisation est désormais exclue au profit d’une approche planifiée basée sur le risque – tant lors de l’installation initiale que tout au long du cycle de vie.

Au même endroit, la distinction entre les deux processus, la classification ((re-)qualification) et la surveillance du procédé, est également clairement définie. D’un point de vue technique et pratique de la mesure, cette exigence est claire et ne nécessite pas de directive réglementaire, car les données de la surveillance du procédé et de la classification attestent mutuellement de leur pertinence et de leur efficacité, ce qui n’est possible qu’avec des procédures organisationnelles et métrologiques autonomes.

Il est très appréciable d’avoir une clarté concernant les mesures à effectuer aussi bien lors de la qualification initiale que lors de la requalification périodique, y compris les intervalles définis [Chap. 4.25, 4.32].

Le tableau suivant rassemble de manière claire les deux chapitres et présente les minimums requis. Sur la base du risque ou découlant de la CCS, des contrôles supplémentaires ou des intervalles plus courts peuvent être indiqués :

Pour la réalisation de toutes les mesures, à l’exception de la microbiologie, il est fait référence aux exigences de la série de normes DIN EN ISO 14644.

Dans le domaine de la classification, la divergence par rapport à la limite pour la classe ISO 5 a été levée depuis la révision de la partie 1 de la norme DIN EN ISO 14644-1:2016.

Dans l’annexe 1 (2009) comme dans le futur, la classification fait référence de manière complète à la norme DIN EN ISO 14644-1 [4.28], où lors de la révision de 2016, la limite pour les particules de 5 µm dans la classe ISO 5 a été supprimée. Depuis lors, lors de la classification dans les zones A (en opération et à l’arrêt) et B (à l’arrêt), il faut documenter avec une mention supplémentaire une limite par M-descripteur, et déterminer un nombre de comptages pour les particules de 5 µm avec un effort élevé, ce qui n’était plus indiqué dans la norme technique sous-jacente.

Le tableau des limites pour la classification [4.27] est désormais le suivant et ne mentionne plus, conformément à la norme ISO, de limite pour 5 µm pour les classes ISO correspondantes. La modification par rapport à l’ancien annexe 1 réside dans le système de classification, qui a été modifié. Le tableau ci-après a été adapté pour revenir à la présentation précédente, plus structurée selon la classe de salle et l’état de fonctionnement :

La consigne fixe concernant le volume d’échantillonnage dans la classe A de 1 m³ n’est plus présente. Cela entraîne d’une part la nécessité de décrire de manière complexe la limite pour 5 µm comme « classe ISO 4,8 », et d’autre part des durées de mesure très longues (36 minutes par point de classification avec un compteur de particules de 1 ft³).

Concernant le temps de mesure, la formule suivante s’applique désormais également en classe A, arrondie à la minute supérieure :

Vs = volume d’échantillonnage en l
cn, m = limite pour la taille maximale des particules considérées

Le volume résultant divisé par le volume d’échantillonnage du compteur (habituellement 1 ft³ ou 28,3 l/min) donne, arrondi, le temps de mesure en minutes.

La suppression des limites mentionnées ci-dessus implique que, pour toutes les classifications, le temps de mesure est désormais de 1 minute, ce qui permet de réduire considérablement la durée des mesures dans les zones à très haute pureté. En particulier en classe A, où la valeur attendue est 0 et où, en raison du flux unidirectionnel sous le filtre HEPA, un événement de comptage « soudain » après plusieurs minutes n’est pas techniquement à prévoir, cela ne constitue pas une perte de sécurité. De plus, des points de mesure « supplémentaires » sont requis dans les zones de décharge aseptiques, afin de mieux représenter les processus critiques (par ex. la zone de remplissage).

Il reste à voir dans la pratique comment l’industrie pharmaceutique gérera ces changements. En effet, dans la suite du document, les limites supprimées dans la classification seront réintroduites dans la surveillance du procédé [9.15] :

Comme la CCS exige des analyses de tendance continues, il ne paraît pas approprié de ne pas enregistrer la valeur initiale pour pouvoir, par la suite, prendre en compte les particules de 5 µm dans l’évaluation. L’argument avancé dans la partie surveillance de l’annexe 1 [9.15, Note 2], selon lequel les particules de 5 µm pourraient indiquer des dommages aux filtres, s’appliquerait également à l’évaluation initiale et à la requalification. La différence dans la définition ne paraît donc pas rationnelle. Il est donc recommandé de définir, lors de la classification en A et B à l’arrêt, une limite pour la taille de particules de 5 µm, ou au minimum de compter ces particules. Étant donné que le document ne fixe pas de limite, l’application de la limite de surveillance de 29 P/m³ semble donc appropriée.

Il faut noter qu’ainsi, le temps de mesure augmente à nouveau d’environ 25 minutes, et que le procédé d’échantillonnage consécutif (voir DIN EN ISO 14644-1:2016, Annexe D) doit être appliqué au minimum. Outre la durée de mesure plus longue et la charge documentaire accrue, il existe un risque accru, notamment en classe B, où le flux turbulent peut entraîner, dès le début de la mesure, des événements de comptage aléatoires, pouvant conduire à des violations de limite erronées. Par exemple, neuf comptages de particules de 5 µm en 5 minutes peuvent déjà aboutir à une violation extrapolée de la limite. Cela exige une extrême vigilance du technicien lors du nettoyage de l’équipement de mesure et du nettoyage de la salle après la mise en place.

Une autre modification, justifiable par le manque de détails, concerne le chapitre 5.9, selon lequel les compteurs de particules, y compris les tuyaux d’échantillonnage, doivent être qualifiés. La nécessité d’utiliser des tuyaux courts est déjà connue dans l’annexe 1 (2009) et repose sur le risque que la comptabilisation puisse être affectée négativement par l’accumulation de particules à l’intérieur du tuyau.

Dans le domaine des mesures de qualification, le risque est considéré comme théorique, car d’une part, la longueur maximale des tuyaux est limitée à quelques mètres. En particulier dans le cas de très faibles nombres de particules, c’est-à-dire lors de la classification de zones à haute pureté, il est souvent pratique de ne pas utiliser de tuyau, mais d’adapter directement la sonde d’échantillonnage isocinétique à l’embout d’aspiration du compteur de particules. D’autre part, la vitesse d’écoulement dans les tuyaux est d’environ 6 m/s, ce qui limite la formation d’accumulations par effets gravitationnels. Les coudes doivent être considérés comme critiques, mais leur impact peut être minimisé par une bonne compétence et une connaissance approfondie des techniciens de mesure.

Étant donné l’absence de directives précises concernant l’étendue et les objectifs de la qualification, la pratique devra établir quels standards seront adoptés. La fiabilité du compteur de particules est assurée par une calibration approfondie, en se concentrant ici sur l’impact potentiel du tuyau selon une approche basée sur le risque.

Résumé

Les exploitants de salles propres dans un environnement aseptique ne seront pas confrontés à des exigences totalement nouvelles, et la terminologie utilisée jusqu’à présent restera largement inchangée. Cependant, il est essentiel de comparer précisément les détails de la nouvelle version de l’annexe 1 avec les procédures établies pour la qualification et la surveillance.

Il sera intéressant de voir comment l’industrie gérera les directives peu précises, telles que la qualification des compteurs de particules ou la divergence concernant la limite pour la taille de particules de 5 µm entre la classification et la surveillance.

Les exigences beaucoup plus claires dans le domaine de la qualification, notamment concernant les contrôles à réaliser et leur fréquence, sont à saluer – mais il faut garder à l’esprit, en raison de la stratégie de contrôle de la contamination placée au centre de la gestion des risques qualité, qu’une approche indépendante du cycle de vie de chaque installation de salle blanche, basée uniquement sur ces exigences, ne sera pas suffisante.

Durant la période de transition, pendant laquelle les deux versions seront valides, il sera nécessaire pour les exploitants et les prestataires de services de clarifier quelle version de l’annexe 1 sera appliquée pour les mesures.