Il nuovo Allegato 1 – Impatti sulla qualificazione delle camere bianche

(Credito fotografico: Testo Industrial Services GmbH)

Tabella 1: Estensioni minime delle misurazioni in camera bianca secondo l'Annex 1 del 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabella 2: Limiti di classificazione secondo l'Annex 1 del 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabella 3: Limiti per il monitoraggio delle particelle secondo l'Allegato 1 del 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Nel agosto 2022 la Commissione Europea ha pubblicato l'Annex 1 rivisto "Manufacture of Sterile Medicinal Products" del "Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use". Questo include, tra l'altro, modifiche e precisazioni nel campo della qualificazione delle camere bianche, nonché riguardo al mantenimento dello stato qualificato e al monitoraggio delle camere bianche, che verranno analizzati più da vicino qui.

Dopo che in passato le normative e gli standard pertinenti sono stati fortemente armonizzati, con la pubblicazione della DIN EN ISO 14644-1:2016 sono emerse nuove sfide. Così, nella norma menzionata, è scomparso il limite per le particelle di dimensione 5,0 µm, che nel quadro della FDA non aveva mai avuto un ruolo, ma che nell'Annex 1 era specificato esplicitamente con un limite di 20 particelle/m³ di volume campionato. Per l'implementazione delle disposizioni del nuovo Annex 1 è prevista una proroga fino al 25.08.2023 [Annex 1, Prefazione] – questo periodo deve essere sfruttato dall'industria per adattare concetti e documenti di riferimento, considerando i cicli di riqualificazione.

Nel nuovo Annex 1, al centro dell'attenzione c'è il requisito di una strategia completa di controllo della contaminazione (in inglese "Contamination Control Strategy", breve CCS). Il termine viene introdotto per la prima volta nel capitolo 2.3 e attraversa tutto il documento. Si presuppone che per tutti i rischi di contaminazione previsti siano presenti meccanismi di controllo e monitoraggio adeguati e che siano adottate misure basate sui dati interpretati.

Le basi, come ad esempio le diverse zone delle camere bianche da A a D e la loro assegnazione alle attività di produzione asettica, rimangono invariate, garantendo così una rapida familiarità con la nuova edizione e mantenendo il linguaggio degli utenti.

Nuovo è il riferimento esplicito all'Annex 15 come base per la qualificazione delle camere bianche e degli impianti di ventilazione [4.24 "Le camere bianche e le apparecchiature di aria pulita devono essere qualificate utilizzando i requisiti dell'Annex 15"]. Ciò garantisce chiarezza nella pianificazione e nell'esecuzione delle misure di qualificazione. Si pone un freno chiaro all'approccio di "test di collaudo" tecnico dopo la realizzazione, a favore di un metodo pianificato basato sul rischio – sia inizialmente che nel ciclo di vita.

Allo stesso modo, si definisce chiaramente la distinzione tra i due processi di classificazione (ri)qualificazione e monitoraggio del processo [4.28], dal punto di vista tecnico e pratico di misurazione. Questa richiesta è chiara e non richiede disposizioni regolamentari, poiché i dati del monitoraggio del processo e della classificazione attestano reciprocamente la loro adeguatezza e efficacia, cosa possibile solo con procedure organizzative e metrologiche autonome.

È molto apprezzabile la chiarezza riguardo alle misurazioni da eseguire sia nella qualificazione iniziale sia nel riqualificazione periodica, inclusi gli intervalli definiti [Cap. 4.25, 4.32].

La tabella seguente riassume in modo chiaro i due capitoli e presenta le quantità minime. Basandosi sul rischio o sui risultati della CCS, possono essere indicate verifiche aggiuntive o intervalli più brevi:

Per l'esecuzione di tutte le misurazioni, ad eccezione della microbiologia, si fa riferimento alle disposizioni della serie di norme DIN EN ISO 14644.

Nel campo della classificazione, si è eliminata la discrepanza rispetto al limite per la classe ISO 5 dall'aggiornamento della parte 1 della DIN EN ISO 14644-1:2016.

Sia nell'Annex 1 (2009) sia in futuro, si farà riferimento completo alla DIN EN ISO 14644-1 per la classificazione [4.28], e in questa norma, durante l'aggiornamento del 2016, il limite per le particelle di 5 µm in ISO 5 è stato eliminato. Di conseguenza, da allora, nella classificazione delle aree A (in operazione e a riposo) e B (a riposo), si deve documentare con un'indicazione di un limite aggiuntivo tramite un descrittore M e si deve determinare con grande sforzo un valore di conteggio per le particelle di 5 µm, che non era più presente nella norma tecnica di riferimento.

La tabella dei limiti di classificazione [4.27] ora appare come segue e, analogamente alla norma ISO, non indica più un limite di 5 µm per le classi corrispondenti a ISO 5. È consueto che la sistematica della tabella, rispetto al vecchio Annex 1, sia stata modificata. Per questo motivo, nella tabella seguente, si è preferito mantenere la vecchia rappresentazione, poiché questa è strutturata in base alle informazioni cercate, relative alla classe della camera e allo stato di funzionamento:

Non è più presente nemmeno il limite fisso di volume di campionamento di 1 m³ per la classe A. Ciò comporta, da un lato, la necessità di descrivere in modo complesso il limite di 5 µm come "ISO Classe 4.8", e dall'altro, tempi di misurazione molto lunghi (36 minuti per punto di classificazione utilizzando un conteggiatore di particelle da 1 ft³).

Per quanto riguarda il tempo di misurazione, ora si applica anche alla classe A questa formula, arrotondata al minuto intero più vicino:

Vs = volume di campionamento in litri
cn, m = limite per la dimensione massima delle particelle considerate

Il volume risultante diviso per il volume di campionamento del conteggiatore di particelle (solitamente 1 ft³ o 28,3 l/min) dà, arrotondato, il tempo di misurazione in minuti.

La scomparsa dei limiti sopra menzionati comporta, per tutte le classificazioni, un tempo di misurazione di 1 minuto, risparmiando significativamente tempo di misurazione in aree ad alta purezza. In particolare nella classe A, dove il valore di conteggio previsto è 0 e, complicando, la direzione unidirezionale del flusso sotto il filtro HEPA rende improbabile un evento di conteggio "improvviso" dopo diversi minuti, ciò non comporta perdita di sicurezza. Inoltre, si richiedono "ulteriori" punti di misurazione nelle aree di scarico asettiche, per rappresentare meglio i processi critici (ad esempio il punto di riempimento).

In pratica, si dovrà osservare come l'industria farmaceutica gestirà queste modifiche. Infatti, nel prosieguo del documento, vengono reintrodotti i limiti di classificazione nel monitoraggio del processo [9.15]:

Poiché nel quadro della CCS sono richieste analisi di tendenza continue, sembra inappropriato non rilevare il valore iniziale per poi includere le particelle di 5 µm nella valutazione del monitoraggio. L'argomento nel monitoraggio dell'Annex 1 [9.15, Nota 2], secondo cui le particelle di 5 µm potrebbero mostrare danni ai filtri, si applicherebbe anche all'iniziale e alla riqualificazione. Pertanto, la differenza nella definizione non appare razionale. Si raccomanda quindi di definire, anche nella classificazione A e B a riposo, un limite per le particelle di 5 µm, o almeno di contarle. Poiché il documento non specifica un limite, sembra opportuno applicare il limite di monitoraggio di 29 P/m³.

Si deve considerare che ciò comporta un raddoppio del tempo di misurazione, che risale a circa 25 minuti, e che quindi si deve applicare almeno la procedura di campionamento consecutivo (vedi DIN EN ISO 14644-1:2016, Allegato D). Oltre all'aumento del tempo di misurazione e allo sforzo di documentazione, in particolare nella classe B, dove il flusso turbolento può causare eventi di conteggio casuali all'inizio della misurazione, si rischiano risultati OOS errati. Ad esempio, 9 conteggi di particelle di 5 µm in 5 minuti possono già portare a una violazione del limite calcolata. Ciò richiede la massima attenzione del tecnico di misura alla pulizia dell'attrezzatura di misurazione e ai tempi di pulizia della stanza dopo l'installazione del sistema di misurazione.

Un'ulteriore modifica, interpretativamente rilevante per la mancanza di dettagli, si trova nel capitolo 5.9, secondo cui i conteggiatori di particelle, comprese le tubazioni di campionamento, devono essere qualificati. La richiesta di utilizzare tubi di campionamento corti è già nota nell'Annex 1 (2009) e si basa sul rischio che la conta possa essere influenzata negativamente dall'accumulo di particelle sulla parete interna del tubo stesso.

Per quanto riguarda le qualificazioni delle misurazioni, il rischio è teorico, poiché da un lato le lunghezze massime dei tubi sono limitate a pochi metri. Soprattutto quando si tratta di numeri molto bassi di particelle, come nelle classificazioni di aree altamente pure, in pratica spesso non si utilizza affatto un tubo, ma si collega direttamente la sonda di campionamento isocinetico all'ugello di aspirazione del conteggiatore di particelle. Dall'altro lato, la velocità di flusso nei tubi è di circa 6 m/s, quindi non ci si aspetta un deposito significativo per effetto di gravità. Le curve di curvatura sono considerate critiche, ma possono essere ridotte al minimo grazie alla buona formazione e alla conoscenza di chi effettua le misurazioni.

Poiché mancano indicazioni sul volume e sugli obiettivi della qualificazione, sarà compito della pratica stabilire quali standard si affermeranno. La funzione del conteggiatore di particelle è garantita principalmente dalla calibrazione, e si concentrerà in modo rischiato sul ruolo del tubo.

Sintesi

Le aziende che gestiscono camere bianche in ambiente asettico non devono affrontare requisiti completamente nuovi e la terminologia attuale rimane sostanzialmente invariata. Tuttavia, è importante confrontare attentamente i dettagli della nuova versione dell'Annex 1 con le procedure consolidate di qualificazione e monitoraggio.

Sarà interessante vedere come l'industria affronterà disposizioni poco chiare, come la qualificazione dei conteggiatore di particelle o la discrepanza del limite di 5 µm tra classificazione e monitoraggio.

È positivo che, nel campo della qualificazione, siano state rese più chiare le disposizioni riguardanti le verifiche da eseguire e i relativi intervalli – ma bisogna considerare, a causa della Contamination Control Strategy al centro della gestione del rischio qualitativo, che anche un approccio indipendente dal ciclo di vita dell'impianto di produzione non sarà sufficiente.

Durante la fase di transizione, in cui entrambe le versioni sono valide, sarà necessario chiarire con maggiore precisione quale versione dell'Annex 1 si applica alle misure adottate.