Nowy załącznik 1 – Wpływ na kwalifikację pomieszczeń czystych

(Źródło obrazu: Testo Industrial Services GmbH)

Tabela 1: Minimalne zakresy pomiarów w czystych pomieszczeniach zgodnie z Załącznikiem 1 z 2022 roku (Testo Industrial Services GmbH)

Tabela 2: Granice klasyfikacji zgodnie z Załącznikiem 1 z 2022 r. (Testo Industrial Services GmbH)

Tabela 3: Limity dla monitorowania cząstek zgodnie z Załącznikiem 1 z 2022 roku (Testo Industrial Services GmbH)

W sierpniu 2022 roku Komisja Europejska opublikowała zaktualizowany załącznik 1 „Produkcja produktów leczniczych sterylnych” do „Wydania 4 wytycznych UE dotyczących Dobrej Praktyki Produkcyjnej dla produktów leczniczych dla ludzi i zwierząt”. Zawiera on między innymi zmiany i doprecyzowania w zakresie kwalifikacji pomieszczeń czystych oraz dotyczące utrzymania stanu kwalifikowanego i monitorowania pomieszczeń czystych, które zostaną tutaj bliżej omówione.

Po tym, jak w przeszłości znaczące regulacje i normy zostały mocno zharmonizowane, pojawiły się nowe wyzwania wraz z publikacją normy DIN EN ISO 14644-1:2016. W tej normie zrezygnowano z granicznej wartości dla cząstek o wielkości 5,0 µm, która w ramach FDA od dawna nie odgrywała roli, jednak w załączniku 1 była wyraźnie określona graniczną wartością 20 cząstek/m³ na objętość próbki. Aby wdrożyć wymogi nowego załącznika 1, wyznaczono okres przejściowy do 25.08.2023 [Załącznik 1, wstęp] – czas ten musi zostać wykorzystany przez przemysł do dostosowania koncepcji i dokumentów wytycznych, biorąc pod uwagę cykle rekwalifikacji.

W nowym załączniku 1 kluczowe jest wymóg opracowania kompleksowej strategii kontroli kontaminacji (ang. „Contamination Control Strategy”, CCS). Termin ten jest po raz pierwszy wprowadzony w rozdz. 2.3 i przewija się przez cały dokument. Zakłada się, że dla wszystkich przewidywanych ryzyk kontaminacyjnych dostępne są odpowiednie mechanizmy kontroli i nadzoru, a na podstawie interpretowanych danych wyprowadza się odpowiednie działania.

Podstawy, takie jak różne strefy pomieszczeń czystych od A do D i ich przyporządkowanie do działań w produkcji aseptycznej, pozostają niezmienione, co zapewnia szybkie odnalezienie się w nowej wersji i zachowanie języka użytkowników.

Nowością jest wyraźne odniesienie do załącznika 15 jako podstawy kwalifikacji pomieszczeń czystych i urządzeń wentylacyjnych [4.24 „Pomieszczenia czyste i urządzenia do czystego powietrza powinny być kwalifikowane zgodnie z wymaganiami załącznika 15”]. Zapewnia to jasność w zakresie planowania i realizacji działań kwalifikacyjnych. Podejście techniczne do „testowania na sucho” po realizacji jest wyraźnie wykluczone na korzyść planowanego, opartego na ryzyku, podejścia – zarówno na początku, jak i w cyklu życia.

Na tej samej zasadzie jasno zdefiniowano rozróżnienie między dwoma procesami: klasyfikacją ((re-)kwalifikacją) a monitorowaniem procesu. Z technicznego i pomiarowego punktu widzenia jest to jasne i nie wymaga regulacyjnych wytycznych, ponieważ dane z monitorowania procesu i klasyfikacji wzajemnie potwierdzają ich odpowiedniość i skuteczność, co jest możliwe tylko przy organizacyjnie i pomiarowo autonomicznych metodach.

Bardzo cenne jest jasne określenie wymagań dotyczących pomiarów zarówno w trakcie kwalifikacji początkowej, jak i podczas okresowej rekwalifikacji, w tym zdefiniowanych interwałów [Rozdz. 4.25, 4.32].

Następująca tabela przedstawia przejrzyście połączenie obu rozdziałów i minimalny zakres działań. W oparciu o ryzyko lub wynik CCS mogą być wskazane dodatkowe kontrole lub krótsze interwały:

Wszystkie pomiary, z wyjątkiem mikrobiologicznych, muszą być przeprowadzane zgodnie z wytycznymi norm serii DIN EN ISO 14644.

W zakresie klasyfikacji usunięto rozbieżność dotyczącą granicznej wartości dla klasy ISO 5 od czasu rewizji części 1 normy DIN EN ISO 14644-1:2016.

Zarówno w załączniku 1 (2009), jak i w przyszłości, do klasyfikacji odwołuje się wyłącznie do normy DIN EN ISO 14644-1 [4.28], a podczas rewizji w 2016 roku wyeliminowano graniczną wartość dla cząstek 5 µm w ISO 5. Od tego czasu przy klasyfikacji w strefach A (w trakcie i w stanie spoczynku) oraz B (w stanie spoczynku) dokumentacyjnie stosuje się dodatkowy graniczny wskaźnik za pomocą opisu M, a liczba cząstek 5 µm musi być wyliczona z dużym nakładem pracy, mimo że w obowiązującej normie technicznej nie jest już dostępna.

Tablica granicznych wartości dla klasyfikacji [4.27] wygląda obecnie następująco i, podobnie jak w normie ISO, nie podaje już granicznej wartości 5 µm dla odpowiadających klas ISO. W porównaniu do starego załącznika 1, systematyka tabeli została zmieniona, co może wymagać przyzwyczajenia. W poniższej tabeli przywrócono starą formę, ponieważ jest ona uporządkowana według klasy pomieszczenia i stanu operacyjnego:

Nie zawiera się już również stała wartość objętości próbki w klasie A wynosząca 1 m³. Prowadzi to do konieczności opisania granicznej wartości dla 5 µm jako „ISO-klasa 4,8”, a także do znacznie dłuższych czasów pomiaru (36 minut na punkt klasyfikacyjny przy użyciu licznika cząstek o objętości 1 ft³).

Jeśli chodzi o czas pomiaru, w klasie A obowiązuje teraz ta sama formuła, zaokrąglona do najbliższej pełnej minuty:

Vs = objętość próbki w litrach
cn, m = graniczna wartość największego rozpatrywanego rozmiaru cząstki

Wynikowa objętość podzielona przez objętość próbki licznika cząstek (zwykle 1 ft³ lub 28,3 l/min) daje zaokrąglony czas pomiaru w minutach.

Ze względu na brak granicznych wartości, czas pomiaru dla wszystkich klasyfikacji wynosi 1 minutę, co znacznie skraca czas pomiaru w wysoce czystych obszarach. Szczególnie w klasie A, gdzie oczekiwany wynik to 0, a dodatkowo kierunek przepływu powietrza pod HEPA jest jednokierunkowy, więc „nagłe” zdarzenie pomiarowe po kilku minutach jest technicznie nie do przewidzenia, nie oznacza to utraty bezpieczeństwa. Dodatkowo wymaga się „dodatkowych” punktów pomiarowych w aseptycznych obszarach rozładunku, które mają lepiej odzwierciedlać krytyczne procesy (np. miejsce napełniania).

Praktyka pokaże, jak przemysł farmaceutyczny poradzi sobie z tymi zmianami. W dalszej części dokumentu powraca się do wycofanych granicznych wartości w klasyfikacji w monitorowaniu procesu [9.15]:

W związku z tym, że w ramach CCS wymagane są ciągłe analizy trendów, nie wydaje się właściwe pomijanie początkowej wartości, aby później w monitorowaniu uwzględniać cząstki 5 µm w ocenie. Argument w części monitorującej załącznika 1 [9.15, uwaga 2], że cząstki 5 µm mogą wskazywać uszkodzenia filtrów, byłby równie słuszny dla wartości początkowej i rekwalifikacji. Dlatego nie jest racjonalne rozróżnienie w definicji. Zaleca się więc, aby przy klasyfikacji w A i B w stanie spoczynku również zdefiniować graniczną wartość dla cząstek 5 µm, a przynajmniej liczyć te cząstki. Ponieważ dokument nie określa granicznej wartości, najwłaściwszym rozwiązaniem wydaje się stosowanie monitorowania z graniczną wartością 29 cząstek/m³.

Należy pamiętać, że w ten sposób czas pomiaru ponownie rośnie do około 25 minut, co wymaga zastosowania kolejnej metody pobierania próbek (patrz DIN EN ISO 14644-1:2016, załącznik D). Oprócz dłuższego czasu pomiaru i zwiększonego nakładu dokumentacji, szczególnie w klasie B, gdzie turbulencje powietrza mogą powodować przypadkowe zdarzenia pomiarowe, istnieje ryzyko nieprawidłowych wyników OOS. Już 9 pomiarów cząstek 5 µm w ciągu 5 minut może skutkować przekroczeniem granicy. Wymaga to od technika najwyższej staranności przy czyszczeniu sprzętu pomiarowego oraz czasie czyszczenia pomieszczenia po ustawieniu urządzenia.

Kolejna zmiana, którą można uznać za interpretacyjną z powodu braku szczegółów, znajduje się w rozdz. 5.9, gdzie czujniki cząstek, w tym przewody pobierające próbki, muszą być kwalifikowane. Wymóg stosowania krótkich przewodów pobierających próbki jest już znany z załącznika 1 (2009) i wynika z ryzyka, że cząstki mogą osadzać się na wewnętrznej ścianie przewodu, wpływając na wyniki pomiarów.

W zakresie pomiarów kwalifikacyjnych ryzyko jest teoretyczne, ponieważ maksymalna długość przewodów jest ograniczona do kilku metrów. Szczególnie tam, gdzie chodzi o bardzo niską liczbę cząstek, czyli w klasyfikacji wysokiej czystości, w praktyce często nie używa się przewodu, lecz bezpośrednio na wlocie licznika cząstek montuje się sondę izokinetyczną. Dodatkowo prędkość przepływu w przewodach wynosi około 6 m/s, więc osadzanie się cząstek przez efekty grawitacyjne jest mało prawdopodobne. Krytyczne są zakręty, które można zminimalizować dzięki dobrej znajomości technik pomiarowych i doświadczeniu techników.

Brak szczegółowych wymagań dotyczących zakresu i celów kwalifikacji będzie musiał zweryfikować praktyka, która wypracuje odpowiednie standardy. Funkcję licznika cząstek zapewnia w dużej mierze kalibracja, a tutaj skupia się na ryzyku związanym z wpływem przewodu.

Podsumowanie

Operatorzy pomieszczeń czystych w środowisku aseptycznym nie muszą się obawiać zupełnie nowych wymagań, a dotychczasowa terminologia pozostaje w dużej mierze bez zmian. Jednakże ważne jest, aby dokładnie porównać szczegóły nowej wersji załącznika 1 z istniejącymi procedurami kwalifikacji i monitorowania.

Interesujące będzie, jak przemysł poradzi sobie z niejasno zdefiniowanymi wytycznymi, takimi jak kwalifikacja liczników cząstek czy rozbieżność granicznej wartości dla cząstek 5 µm między klasyfikacją a monitorowaniem.

Na plus należy ocenić znacznie bardziej precyzyjne wytyczne dotyczące kwalifikacji i ich interwałów – jednakże, ze względu na centralną rolę strategii kontroli kontaminacji w zarządzaniu ryzykiem jakości, nadal konieczne będzie stosowanie podejścia, które nie jest od niego całkowicie niezależne, opierając się na cyklu życia poszczególnych urządzeń i pomieszczeń.

Podczas okresu przejściowego, gdy obowiązują obie wersje, operatorzy i usługodawcy będą musieli wyjaśnić, która wersja załącznika 1 jest podstawą podejmowanych działań.