El nuevo Anexo 1 – Impacto en la calificación de salas limpias

(Crédito de la imagen: Testo Industrial Services GmbH)

Tabla 1: Alcance mínimo de las mediciones en salas limpias según el Anexo 1 de 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabla 2: Límites de clasificación según el Anexo 1 de 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabla 3: Límites para la monitorización de partículas según el Anexo 1 de 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

En agosto de 2022, la Comisión Europea publicó la versión revisada del Anexo 1 «Fabricación de productos medicinales estériles» del «Volumen 4 de las Directrices de la UE para las Buenas Prácticas de Fabricación para productos medicinales para uso humano y veterinario». Este incluye, entre otras cosas, cambios y concretizaciones en el ámbito de la calificación de salas limpias, así como en relación con el mantenimiento del estado cualificado y la monitorización de salas limpias, que se analizarán con más detalle aquí.

Tras una armonización significativa de las regulaciones y normas relevantes en el pasado, con la publicación de la norma DIN EN ISO 14644-1:2016 surgieron nuevos desafíos. Por ejemplo, en la norma mencionada se eliminó el límite para partículas de tamaño 5,0 µm, que en el marco de la FDA ya no tenía importancia, pero que en el Anexo 1 se especificaba explícitamente con un límite de 20 partículas/m³ por volumen de muestra. Para la implementación de las directrices del nuevo Anexo 1, se ha definido un período de transición hasta el 25.08.2023 [Anexo 1, Prefacio] — este tiempo debe ser aprovechado por la industria para adaptar conceptos y documentos de referencia, debido a los ciclos de recalificación.

En el nuevo Anexo 1, el requisito de una estrategia integral de control de contaminación (en inglés «Contamination Control Strategy», CCS) ocupa un lugar central. El término se introduce por primera vez en el capítulo 2.3 y recorre todo el documento. Se asume que para todos los riesgos de contaminación previstos existen mecanismos adecuados de control y supervisión, y que las medidas se derivan de los datos interpretados.

Los fundamentos, como las diferentes zonas de salas limpias A a D y su asignación a las actividades en la fabricación aséptica, permanecen sin cambios, lo que garantiza una rápida familiarización con la nueva edición y mantiene el lenguaje utilizado por los usuarios.

Nueva es la referencia explícita al Anexo 15 como base para la calificación de salas limpias y sistemas de ventilación [4.24 «Las salas limpias y los equipos de aire limpio deben calificarse utilizando los requisitos del Anexo 15»]. Esto aporta claridad respecto a la planificación y ejecución de las medidas de calificación. Se elimina la práctica técnica de «prueba en caliente» tras la realización, en favor de un enfoque planificado basado en riesgos, tanto en la fase inicial como a lo largo del ciclo de vida.

En el mismo lugar, también se define claramente la distinción entre los dos procedimientos: clasificación ((re)calificación) y monitorización de procesos. Desde un punto de vista técnico y práctico de medición, esta exigencia es clara y no requiere una regulación adicional, ya que los datos de la monitorización de procesos y la clasificación demuestran mutuamente su idoneidad y eficacia, lo cual solo es posible con procedimientos organizativos y metrológicos autónomos.

Es muy valorable la claridad respecto a las mediciones que deben realizarse tanto en la calificación inicial como en la recalificación periódica, incluyendo intervalos definidos [Cap. 4.25, 4.32].

La tabla siguiente combina de forma clara ambos capítulos y presenta los requisitos mínimos. Basándose en el riesgo o en la CCS, pueden indicarse pruebas adicionales o intervalos más cortos:

Para la realización de todas las mediciones, excepto las microbiológicas, se remite a las directrices de la serie de normas DIN EN ISO 14644.

En el ámbito de la clasificación, se eliminó la discrepancia respecto al límite para la clase ISO 5 desde la revisión de la Parte 1 de la DIN EN ISO 14644-1:2016.

Tanto en el Anexo 1 (2009) como en futuras versiones, la clasificación hace referencia completa a la DIN EN ISO 14644-1 [4.28], y en la revisión de 2016 se eliminó el límite para partículas de 5 µm en ISO 5. Por ello, desde entonces, en la clasificación en las áreas A (en operación y en reposo) y B (en reposo), se trabaja con una documentación adicional que indica un límite adicional mediante un descriptor M, y se determina con gran esfuerzo un valor de conteo para partículas de 5 µm, que ya no se encuentra en la norma técnica subyacente.

La tabla de límites para la clasificación [4.27] ahora se presenta de la siguiente manera y, en analogía con la norma ISO, ya no especifica un límite de 5 µm para las clases correspondientes a ISO 5. La sistemática modificada en comparación con el antiguo Anexo 1 puede resultar familiar. En la siguiente tabla, se ha revertido a la antigua presentación, ya que está estructurada según la clase del espacio y el estado operacional, que es la información buscada:

También desaparece la especificación fija del volumen de muestra en la clase A de 1 m³. Esto conduce, por un lado, a la necesidad de describir de manera poco práctica el límite para partículas de 5 µm como «clase ISO 4.8», y, por otro, a tiempos de medición muy largos (36 minutos por punto de clasificación al usar un contador de partículas de 1 ft³).

Respecto al tiempo de medición, ahora en la clase A también se aplica la siguiente fórmula, redondeada a la siguiente minuto completo:

Vs = volumen de muestreo en litros
cn, m = límite para el tamaño de partícula más grande considerado

El volumen resultante dividido por el volumen de muestra del contador de partículas (normalmente 1 ft³ o 28,3 l/min) da, redondeado, el tiempo de medición en minutos.

La eliminación de los límites mencionados anteriormente implica que, para todas las clasificaciones, el tiempo de medición será de 1 minuto, lo que ahorra significativamente tiempo en áreas de alta pureza. Especialmente en la clase A, donde se espera un valor de conteo de 0 y donde, debido a la dirección unidireccional del flujo debajo del filtro HEPA, no se espera un evento de conteo «sorpresa» después de varios minutos, esto no supone una pérdida de seguridad. Además, se exigen «mediciones adicionales» en las áreas de llenado aséptico, que deben reflejar mejor los procesos críticos (por ejemplo, la estación de llenado).

En la práctica, aún debe demostrarse cómo la industria farmacéutica gestionará estos cambios. Porque, en el resto del documento, los límites eliminados en la clasificación en el monitorizado de procesos se vuelven a introducir [9.15]:

Como en el marco de la CCS se exigen análisis de tendencias continuos, no parece apropiado no registrar el valor inicial para posteriormente incluir partículas de 5 µm en la evaluación del monitorizado. El argumento en la sección de monitorización del Anexo 1 [9.15, Nota 2], que las partículas de 5 µm podrían mostrar daños en los filtros, sería igualmente válido para la calificación inicial y la recalificación. Por lo tanto, no se entiende racionalmente la diferencia en la definición. Por ello, se recomienda definir un límite para partículas de 5 µm también en la clasificación en A y B en reposo, o al menos contar estas partículas. Dado que el documento no especifica un límite, parece apropiado aplicar el límite de monitorización de 29 P/m³.

Es importante tener en cuenta que, con ello, el tiempo de medición vuelve a calcularse en 25 minutos, por lo que al menos debe aplicarse el método de muestreo consecutivo (ver DIN EN ISO 14644-1:2016, Anexo D). Además del mayor tiempo de medición y del esfuerzo de documentación del procedimiento, en particular en la clase B, donde la turbulencia del flujo puede causar eventos de conteo aleatorios en las primeras fases de medición, existe el riesgo de resultados incorrectos (OOS). Por ejemplo, solo 9 conteos de partículas de 5 µm en 5 minutos pueden indicar una violación del límite, lo que requiere la máxima precisión en la limpieza del equipo de medición y en la limpieza del espacio tras la medición.

Otra modificación, que requiere interpretación por falta de detalles, se encuentra en el capítulo 5.9, donde se indica que los contadores de partículas, incluyendo las mangueras de muestreo, deben calificarse. La exigencia de usar mangueras cortas ya es conocida en el Anexo 1 (2009) y se fundamenta en el riesgo de que la acumulación de partículas en las paredes internas de la manguera pueda afectar negativamente la medición.

En el ámbito de las mediciones de calificación, el riesgo se considera teórico, ya que, por un lado, las longitudes máximas de las mangueras están limitadas a unos pocos metros. En particular, en áreas con muy bajas concentraciones de partículas, como en la clasificación de áreas de alta pureza, en la práctica no se usa ninguna manguera, sino que la sonda de muestreo isocinético se acopla directamente a la boquilla de aspiración del contador de partículas. Por otro lado, la velocidad del flujo en las mangueras es de aproximadamente 6 m/s, por lo que no se espera una acumulación significativa por efectos gravitacionales. Las curvas de flexión deben considerarse críticas y pueden reducirse al mínimo mediante una buena capacitación y conocimientos de los técnicos de medición.

Al no existir requisitos específicos sobre el alcance y los objetivos de la calificación, la práctica deberá determinar qué estándares se establecen aquí. La función del contador de partículas está asegurada en gran medida mediante la calibración, y aquí se centrará de manera basada en riesgos en la influencia de la manguera.

Resumen

Los operadores de salas limpias en entornos asépticos no enfrentan requisitos completamente nuevos y la terminología utilizada hasta ahora se mantiene en gran medida. Sin embargo, es importante comparar en detalle los aspectos de la nueva versión del Anexo 1 con los procedimientos establecidos en calificación y monitorización.

Será interesante ver cómo la industria maneja directrices poco claras, como la calificación de los contadores de partículas o la discrepancia en el límite para partículas de 5 µm entre clasificación y monitorización.

Se valoran positivamente las directrices mucho más claras en el ámbito de la calificación respecto a las pruebas a realizar y sus intervalos, pero debido a la centralidad de la Contamination Control Strategy en la gestión del riesgo de calidad, también debe considerarse que un procedimiento independiente, separado del ciclo de vida de la instalación, no será suficiente.

Durante el período de transición, en el que ambas versiones son válidas, será necesario que los operadores y proveedores aclaren qué versión del Anexo 1 se tomará como base para las acciones.