Nový Příloha 1 – Dopad na kvalifikaci čistého prostoru

(Obrázkový kredit: Testo Industrial Services GmbH)

Tabulka 1: Minimální rozsahy měření čistého prostoru podle přílohy 1 z roku 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabulka 2: Klasifikační hranice podle přílohy 1 z roku 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabulka 3: Mezní hodnoty pro monitorování částic podle přílohy 1 z roku 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

V srpnu 2022 Evropská komise zveřejnila upravený Annex 1 „Výroba sterilních léčivých přípravků“ v rámci „Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use“. Tento obsahuje mimo jiné změny a konkretizace v oblasti kvalifikace čistých prostor a související s udržením kvalifikovaného stavu a monitorováním čistých prostor, které jsou zde podrobněji rozebrány.

Po období, kdy byly příslušné regulace a normy výrazně harmonizovány, přineslo zveřejnění normy DIN EN ISO 14644-1:2016 nové výzvy. Tak například v této normě již neplatí limit pro částice velikosti 5,0 µm, který v rámci FDA již dříve nehrál žádnou roli, avšak v Annex 1 byl explicitně specifikován s limitem 20 částic/m³ vzorkovacího objemu. Pro implementaci požadavků nového Annex 1 je stanovena přechodná lhůta do 25.08.2023 [Annex 1, předmluva] – tento čas by měla průmyslová odvětví využít k úpravám konceptů a dokumentů s cílem splnit nové požadavky, přičemž je nutné vzít v úvahu cykly rekwalifikace.

V novém Annex 1 je kladen důraz na požadavek na komplexní strategii kontroly kontaminace (anglicky „Contamination Control Strategy“, CCS). Tento pojem je poprvé představen v kap. 2.3 a je přítomen v celém dokumentu. Předpokládá se, že pro všechna očekávaná rizika kontaminace jsou k dispozici vhodné kontrolní a monitorovací mechanismy a že z interpretovaných dat jsou odvozena opatření.

Základy, například rozdělení čistých prostor do zón A až D a jejich přiřazení k činnostem v aseptické výrobě, zůstávají nezměněny, což umožňuje rychlé orientování v nové verzi a zachovává terminologii používanou uživateli.

Nově je zde explicitní odkaz na Annex 15 jako základ pro kvalifikaci čistých prostor a ventilačních systémů [4.24 „Čisté místnosti a zařízení s čistým vzduchem by měly být kvalifikovány podle požadavků Annex 15“]. To přináší jasnost ohledně plánování a provádění kvalifikačních opatření. Přístup k technickému „volnému testování“ po realizaci je nyní zakázán ve prospěch plánovaného rizikově založeného přístupu – jak při počáteční kvalifikaci, tak během životního cyklu.

Na stejném místě je rovněž jasně definováno rozlišení mezi dvěma procesy: klasifikace ((re-) kvalifikace) a procesním monitorováním. Z technického a měřicího hlediska je tato požadavky jasná a nevyžadují regulatorní předpisy, protože data z monitorování procesu a klasifikace vzájemně dokazují jejich vhodnost a účinnost, což je možné pouze s organizačně a měřicí technikou autonomními metodami.

Velmi oceňována je jasnost ohledně prováděných měření jak při počáteční kvalifikaci, tak při periodické rekwalifikaci včetně stanovených intervalů [Kap. 4.25, 4.32].

Následující tabulka přehledně shrnuje obě kapitoly a uvádí minimální rozsah. Na základě rizik nebo vyplývajících z CCS mohou být indikovány další kontroly nebo kratší intervaly:

Pro provádění všech měření, s výjimkou mikrobiologie, se odkazuje na požadavky normy DIN EN ISO 14644 série.

V oblasti klasifikace byla od doby revize části 1 normy DIN EN ISO 14644-1:2016 odstraněna nesrovnalost s limitem pro třídu ISO 5.

Jak v Annex 1 (2009), tak i v budoucnu je odkaz na úplnou normu DIN EN ISO 14644-1 [4.28] a při revizi v roce 2016 byl odstraněn limit pro částice 5 µm u ISO 5. Proto je od té doby při klasifikaci v zónách A (v provozu i v klidu) a B (v klidu) dokumentárně nutné uvádět dodatečný limit pomocí M-Deskriptoru a početní hodnotu pro částice 5 µm s vysokým úsilím, která již v základní technické normě není uvedena.

Tabulka limitů pro klasifikaci [4.27] nyní vypadá takto a podle ISO normy již neuvádí žádný limit 5 µm pro třídy odpovídající ISO 5. Změna oproti starému Annex 1 je patrná v systému tabulky. Proto byla v následující tabulce systématika upravena na starší verzi, která je strukturována podle prostorové třídy a provozního režimu:

Také již není stanoveno pevné vzorkovací objem v třídě A 1 m³. To vede jednak k nutnosti nepohodlného popisu limitu pro 5 µm jako „ISO třída 4.8“, a také k velmi dlouhým měřicím časům (36 minut na bod klasifikace při použití částicového počítadla s objemem 1 ft³).

Pokud jde o dobu měření, platí nyní i v třídě A tato rovnice, zaokrouhlená na nejbližší celou minutu:

Vs = vzorkovací objem v litrech
cn, m = limit největší zkoumané velikosti částic

Výsledný objem dělený vzorkovacím objemem částicového počítadla (obvykle 1 ft³ nebo 28,3 l/min) zaokrouhlený nahoru udává dobu měření v minutách.

Vzhledem k odstranění výše uvedených limitů je u všech klasifikací měřicí doba automaticky 1 minuta, což výrazně šetří čas v prostředích s vysokou čistotou. Zejména v třídě A, kde očekávaná hodnota počtu je 0 a navíc je proudění pod HEPA filtrem jednostranné, což technicky znemožňuje „náhlé“ zaznamenání počtu po několika minutách, to neznamená žádnou ztrátu bezpečnosti. Navíc jsou požadovány „další“ měřicí body v aseptických vyprazdňovacích zónách, které mají lépe zachytit kritické procesy (například plnící stanice).

V praxi se ukáže, jak se s těmito změnami vypořádá farmaceutický průmysl. Protože v dalších částech dokumentu jsou znovu zaváděny limity z klasifikace do procesního monitorování [9.15]:

Vzhledem k požadavkům CCS na kontinuální trendové analýzy se nejeví vhodné nezaznamenat počáteční hodnotu, aby bylo možné následně v monitorování hodnotit částice 5 µm. Argument v části monitorování Annexu 1 [9.15, poznámka 2], že částice 5 µm mohou ukazovat poškození filtrů, by se měl uplatnit i pro počáteční a rekwalifikační měření. Proto není racionální rozlišovat v definici. Doporučuje se tedy, aby i při klasifikaci v A a B v klidu byl stanoven limit pro velikost částic 5 µm, nebo alespoň bylo nutné tyto částice počítat. Vzhledem k tomu, že dokument neuvádí žádný limit, je vhodné použít monitorovací limit 29 P/m³.

Je třeba vzít v úvahu, že tím se doba měření opět prodlužuje na přibližně 25 minut, a proto je nutné použít alespoň sledovací postup podle DIN EN ISO 14644-1:2016, příloha D. Kromě delší doby měření a zvýšené náročnosti na dokumentaci může dojít zejména ve třídě B, kde turbulence proudění mohou způsobit náhodné zaznamenání počtu, k nesprávným výsledkům OOS. Například 9 zaznamenání částic velikosti 5 µm během 5 minut již může vést k překročení limitu. To vyžaduje od měřicího technika maximální pečlivost při čištění měřicího zařízení a po měření i čas na vyčištění prostoru.

Další – z důvodu chybějící podrobnosti interpretace – změna je uvedena v kap. 5.9, podle které je třeba kvalifikovat i částicové počítadlo včetně vzorkovacích hadic. Požadavek na použití krátkých vzorkovacích hadic je již znám z Annexu 1 (2009) a je odůvodněn rizikem, že měření může být negativně ovlivněno usazováním částic na vnitřní stěnu hadice.

V oblasti kvalifikačních měření je riziko považováno za teoretické, protože maximální délky hadic jsou omezeny na několik metrů. Zejména v místech, kde je třeba velmi nízký počet částic, například při klasifikaci vysoce čistých prostor, se často vůbec nepoužívá hadice, ale izokinetická vzorkovací sonda je přímo připojena k sacímu adaptéru částicového počítadla. Dále je rychlost proudění v hadicích cca 6 m/s, takže usazování gravitačními efekty není relevantní. Kritickým místem jsou ohyby, které lze minimalizovat dobrým školením a znalostmi měřicího personálu.

Vzhledem k absenci jasných požadavků na rozsah a cíle kvalifikace bude muset praxe ukázat, jaké standardy se zde etablují. Funkci částicového počítadla zajistí důkladná kalibrace, přičemž se bude rizikově zaměřovat na vliv hadice.

Shrnutí

Na provozovatele čistých prostor v aseptickém prostředí se nevztahují zcela nové požadavky a dosavadní terminologie zůstává do značné míry zachována. Přesto je důležité přesně porovnat detaily nové verze Annexu 1 s již zavedenými postupy při kvalifikaci a monitorování.

Budeme sledovat, jak si průmysl poradí s nejasně definovanými požadavky, například při kvalifikaci částicových počítadel nebo v rozporu s limitem pro velikost částic 5 µm mezi klasifikací a monitorováním.

Za vhodné považujeme jasnější požadavky v oblasti kvalifikace na prováděné kontroly a jejich intervaly – je však nutné vzít v úvahu, že i nadále nebude dostačující postup založený pouze na tomto požadavku, pokud nebude zohledněna Contamination Control Strategy, která je nyní v centru pozornosti řízení rizik kvality.

Během přechodného období, kdy jsou platné obě verze, bude nutné, aby provozovatelé a poskytovatelé služeb jasně stanovili, která verze Annexu 1 bude použita jako základ opatření.