Az új Melléklet 1 – Hatások a tisztatér kvalifikációjára

(Kép forrása: Testo Industrial Services GmbH)

Táblázat 1: A tisztatéri mérések minimális tartománya az 2022-es 1. melléklet szerint (Testo Industrial Services GmbH)

Táblázat 2: Osztályozási határértékek az 1. melléklet szerint 2022-ből (Testo Industrial Services GmbH)

Táblázat 3: Határértékek a részecske-monitorozáshoz az 2022-es 1. melléklet szerint (Testo Industrial Services GmbH)

2022 augusztusában az Európai Bizottság közzétette a „Steril Gyógyszerkészítmények Gyártása” című, 4. kötet EU irányelvek a jó gyártási gyakorlatról az emberi és állatgyógyászati termékek számára módosított mellékletét, az Annex 1-et. Ez többek között változásokat és konkretizálásokat tartalmaz a tisztatér-alkalmasság, a kvalifikált állapot fenntartása és a tisztatéri monitorozás területén, melyeket itt részletesebben vizsgálunk.

Miután a korábbi szabályozások és normák erőteljesen harmonizálódtak, a DIN EN ISO 14644-1:2016 közzététele új kihívásokat hozott. Így például a normában megszűnt a 5,0 µm-es részecske határérték, amely az FDA keretein belül már korábban sem játszott szerepet, de az Annex 1-ben explicit módon 20 részecske/m³ mintavételi térfogatban volt meghatározva. Az új Annex 1 előírásainak való megfeleléshez átmeneti időszakot határoztak meg 2023.08.25-ig [Annex 1, Előszó] – ezt az időt a gyártók kihasználhatják a koncepciók és irányelvek módosítására, a kvalifikációs ciklusok figyelembevételével.

Az új Annex 1 központi eleme egy átfogó szennyeződés-ellenőrzési stratégia (angolul „Contamination Control Strategy”, röviden CCS) követelménye. A fogalom először a 2.3 fejezetben kerül bemutatásra, és az egész dokumentumban végigkíséri. Feltételezik, hogy minden várható szennyeződésveszélyre megfelelő ellenőrző és felügyeleti mechanizmusok állnak rendelkezésre, és az ezekből származó adatok alapján intézkedéseket hoznak.

A tisztatérzónák A-tól D-ig, valamint azok hozzárendelése az aseptikus gyártási tevékenységekhez változatlan marad, ez biztosítja a gyors eligazodást az új kiadásban, és megőrzi a felhasználók nyelvhasználatát.

Újdonságként szerepel az Annex 15 explicit hivatkozása a tisztaterek és légtechnikai berendezések kvalifikációjának alapjául [4.24 „A tisztaterek és tiszta levegő berendezéseket az Annex 15 követelményei szerint kell kvalifikálni”]. Ez tisztázza a kvalifikációs intézkedések tervezését és végrehajtását. A technikai „szabad tesztelés” megközelítésének elutasítása a kivitelezés után, helyette a kockázatalapú, tervezett megközelítés kerül előtérbe – mind kezdeti, mind életciklus közbeni alkalmazásban.

Ugyanitt világosan meghatározzák a két folyamat, a „kategorizálás” (újra) kvalifikáció és a folyamatmonitorozás közötti különbséget. Technikai, mérési szempontból ez egyértelmű, és nem igényel szabályozói előírást, mivel a monitorozási adatok és a kategorizálás egymás mellett igazolják azok megfelelőségét és hatékonyságát, mely csak szervezeti és mérési szempontból önálló eljárásokkal lehetséges.

Különösen értékes a világosság a mérések végrehajtásával kapcsolatban mind a kezdeti kvalifikáció, mind a periódikus újrakvalifikáció során, beleértve a meghatározott intervallumokat [4.25, 4.32 fejezetek].

A következő táblázat összefoglalja a két fejezet tartalmát, és bemutatja a minimális követelményeket. A kockázatalapú vagy a CCS alapján további vizsgálatok vagy rövidebb intervallumok is indokoltak lehetnek:

A mérés minden esetében, kivéve a mikrobiológiai vizsgálatokat, a DIN EN ISO 14644 szabványcsalád előírásaira hivatkozunk.

A kategorizálás területén a 2016-os DIN EN ISO 14644-1:2016 módosítás óta megszűnt a 5 µm-es részecske határérték ellentmondása a ISO 5 osztály esetében.

Az Annex 1 (2009) és a jövőben is a kategorizálás teljes egészében a DIN EN ISO 14644-1-re hivatkozik [4.28], ahol a 2016-os módosítás során a 5 µm-es részecske határértéket eltávolították az ISO 5-ös osztályból. Ezért az A (üzemben és nyugalmi állapotban) és B (nyugalmi állapotban) területek kategorizálásánál dokumentálni kell egy további határértéket M-leíróval, és a 5 µm-es részecskék számát magas erőfeszítéssel kell meghatározni, ami a vonatkozó technikai normában már nem szerepel.

A kategorizálási határértékek táblázata [4.27] az alábbiak szerint alakul, és a normához képest nem tartalmaz többé 5 µm-es határértéket az ISO 5-ös osztályokhoz. A rendszer, amely a régi Annex 1-hez képest megváltozott, a táblázatban szokványos. Ezért az alábbi táblázatban a régi rendszer szerint mutatjuk be, mivel ez az információt a térosztály és a működési állapot szerint strukturálja:

Az A osztályban, ahol a minta térfogata 1 m³, már nem szerepel a szigorú előírás. Ez egyrészt a 5 µm-es határérték „ISO osztály 4.8” megnevezéshez vezet, másrészt a mérési idő jelentősen megnövekedéséhez (36 perc minden kategóriapontban, ha 1 ft³ részecskeszámlálót alkalmazunk).

A mérési idő tekintetében mostantól az A osztályban is alkalmazandó a következő képlet, a legközelebbi egész percig kerekítve:

Vs = mintavételi térfogat literben
cn, m = a legnagyobb vizsgált részecskeméret határértéke

A kapott térfogat elosztva a részecskeszámláló mintavételi térfogatával (általában 1 ft³ vagy 28,3 l/perc) a kerekített mérési idő percben adódik.

Az említett határértékek hiányában minden kategorizálás esetében a mérési idő 1 perc, ami magas tisztaságú területeken jelentősen csökkenti a mérési időt. Különösen az A osztályban, ahol a várt számlálási érték 0, és a HEPA-szűrő alatti irányított légáramlás miatt nem várható „hirtelen” számlálási esemény több perc után, ez nem jelent biztonsági kockázatot. Emellett „kiegészítő” mérési pontokat írnak elő az aseptikus csomagolóhelyeken, amelyek jobban tükrözik a kritikus folyamatokat (pl. töltőállomás).

A gyártóknak a gyakorlatban meg kell mutatniuk, hogyan kezelik ezeket a változásokat. Mert a dokumentum további részében a kategorizálásban hiányzó határértékeket a folyamatmonitorozásban újra bevezetik [9.15]:

Mivel a CCS keretében folyamatos trendanalíziseket írnak elő, nem tűnik célszerűnek, hogy az első értéket ne mérjék, majd a monitorozás során a 5 µm-es részecskéket értékeljék. A monitoring részében [9.15, 2. megjegyzés] az az érv, hogy a 5 µm-es részecskék például szűrőkárosodásokat jelezhetnek, ugyanaz az érv alkalmazandó az első és az újrakvalifikáció esetében is. Ezért nem érthető a különbség a definícióban. Ezért javasolt, hogy a kategorizálásban az A és B nyugalmi állapotban is határozzanak meg részecskeméret-határértéket, legalább a részecskék számolását. Mivel a dokumentum nem határoz meg határértéket, célszerű a 29 P/m³-es monitorozási határérték alkalmazása.

Fontos megjegyezni, hogy ezáltal a mérési idő számítás szerint újra 25 percre nő, így legalább az egymást követő mintavételi eljárást (lásd DIN EN ISO 14644-1:2016, Függelék D) alkalmazni kell. A magasabb mérési idő és az eljárás dokumentációs költsége mellett különösen a B osztályban, ahol a turbulens légáramlás miatt a mérés korai szakaszában véletlenszerű számlálási események fordulhatnak elő, fennáll a téves OOS eredmények veszélye. Már 9 darab 5 µm-es számlálás az 5 perces mérési idő alatt a határérték túllépéséhez vezethet, ami a mérőtechnikus legnagyobb gondosságát követeli meg a mérőeszközök tisztításában és a helyiség takarításában a mérés után.

Egy másik, a részletes leírás hiánya miatt értelmezésre váró változás a 5.9 fejezetben található, ahol a részecskeszámlálók és a mintavételi csövek kvalifikálásáról írnak. A rövid mintavételi csövek alkalmazásának követelménye már ismert az Annex 1-ben (2009), és azzal a kockázattal indokolják, hogy a részecskék lerakódása a cső belső falán befolyásolhatja a számlálást.

A kvalifikációs mérések területén ez elméletileg nem jelent problémát, mivel egyrészt a maximális csőhossz néhány méterre korlátozott. Különösen ott, ahol nagyon alacsony részecskemennyiségeket mérnek, például magas tisztaságú területek kategorizálásánál, gyakran egyáltalán nem használnak csövet, hanem az isokinetikus mintavételi szondát közvetlenül a részecskeszámláló beszívónyílásához csatlakoztatják. Másrészt a csövekben a légáramlás sebessége kb. 6 m/s, így a gravitációs lerakódás nem várható jelentős mértékben. Kritikusnak a hajlításokat tartják, melyeket jó kezeléssel és a mérőtechnikus háttértudásával minimalizálni lehet.

Mivel a kvalifikációs eljárások terjedelmét és célját illetően hiányoznak az irányelvek, a gyakorlat fogja megmutatni, milyen normák alakulnak ki. A részecskeszámláló működését a kalibráció biztosítja, itt a kockázatalapú megközelítés a cső hatására összpontosít.

Összegzés

A steril környezetben működő tisztatér üzemeltetőinek nem kell teljesen új követelményekkel szembesülniük, és a korábbi terminológia nagyjából megmarad. Mindazonáltal fontos, hogy az új Annex 1 verziójának részleteit pontosan összehangolják a kvalifikációs és monitorozási eljárásokkal.

Érdekes lesz látni, hogyan kezeli az ipar a nem egyértelműen meghatározott előírásokat, például a részecskeszámlálók kvalifikálását vagy a 5 µm-es részecskeméret határértékének eltérését a kategorizálás és a monitorozás között.

Különösen értékes a kvalifikáció területén a sokkal egyértelműbb előírások megléte a vizsgálatok és azok intervallumai tekintetében – ugyanakkor figyelembe kell venni, hogy a Contamination Control Strategy, amely a minőségkockázatkezelés központi elemévé vált, továbbra sem elegendő önmagában, ha a gyártási életciklustől független, erre alapozott eljárást alkalmaznak.

A két verzió együttes alkalmazásának időszakában a gyártók és szolgáltatók számára növekvő tisztázási igény merül fel, hogy melyik Annex 1 verzió alapján történnek az intézkedések.