De nieuwe Annex 1 – Impact op de kwalificatie van cleanrooms

(Bildnachweis: Testo Industrial Services GmbH)

Tabel 1: Minimale omvang van de cleanroommetingen volgens Bijlage 1 van 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabel 2: Classificatiegrenswaarden volgens Bijlage 1 van 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

Tabel 3: Grenswaarden voor de deeltjesmonitoring volgens Bijlage 1 van 2022 (Testo Industrial Services GmbH)

In augustus 2022 publiceerde de Europese Commissie de herziene Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products" van "Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use". Deze bevat onder andere wijzigingen en concretiseringen op het gebied van de kwalificatie van cleanrooms, evenals met betrekking tot het behoud van de gekwalificeerde toestand en het monitoren van cleanrooms, die hier nader worden besproken.

Na de sterke harmonisatie van de relevante regelgeving en normen in het verleden, zijn er met de publicatie van DIN EN ISO 14644-1:2016 nieuwe uitdagingen ontstaan. Zo verviel in de genoemde norm de grenswaarde voor deeltjes van 5,0 µm, die binnen het FDA-kader ook al eerder geen rol speelde, maar in Annex 1 expliciet werd gespecificeerd met een grenswaarde van 20 deeltjes/m³ bemonsteringsvolume. Voor de implementatie van de voorschriften van de nieuwe Annex 1 is een overgangsperiode tot 25.08.2023 [Annex 1, Voorwoord] vastgesteld – deze tijd moet door de industrie worden gebruikt om concepten en voorschriften aan te passen, rekening houdend met de herkwalificatiecycli.

In de nieuwe Annex 1 staat de eis voor een uitgebreide contaminatiecontrolestrategie (Engels: "Contamination Control Strategy", CCS) centraal. De term wordt voor het eerst geïntroduceerd in hoofdstuk 2.3 en loopt door het hele document. Er wordt aangenomen dat voor alle verwachte contaminatierisico's passende controle- en bewakingsmechanismen aanwezig zijn en dat maatregelen worden afgeleid uit de geïnterpreteerde gegevens.

De basisprincipes, zoals bijvoorbeeld de verschillende cleanroomzones A tot D en hun toewijzing aan de activiteiten in aseptische productie, blijven ongewijzigd, wat een snelle wegwijs in de nieuwe uitgave garandeert en het taalgebruik van de gebruikers behoudt.

Nieuw is de expliciete verwijzing naar Annex 15 als basis voor de kwalificatie van cleanrooms en ventilatiesystemen [4.24 "Cleanrooms and clean air equipment should be qualified using the requirements of Annex 15"]. Dit zorgt voor duidelijkheid over de planning en uitvoering van de kwalificatiemaatregelen. Het technische "vrij-testen" na de realisatie wordt hiermee uitgesloten, ten gunste van een geplande risicogebaseerde aanpak – zowel bij de initiële kwalificatie als gedurende de levenscyclus.

Op dezelfde plek wordt ook de onderscheid tussen de twee procedures, classificatie ((re-)kwalificatie) en procesmonitoring, duidelijk gedefinieerd. Vanuit technisch, meetpraktisch oogpunt is deze eis helder en vereist geen aanvullende regelgeving, omdat de gegevens van procesmonitoring en classificatie elkaar moeten bevestigen in hun geschiktheid en effectiviteit, wat alleen mogelijk is met organisatorisch en meettechnisch autonome procedures.

De duidelijkheid over de uit te voeren metingen, zowel bij de initiële kwalificatie als bij de periodieke herkwalificatie inclusief vastgestelde intervallen [Hoofdstuk 4.25, 4.32], wordt zeer gewaardeerd.

De onderstaande tabel combineert overzichtelijk de twee hoofdstukken en geeft de minimale omvang weer. Risicogebaseerd of voortkomend uit de CCS kunnen aanvullende controles of kortere intervallen worden geïndiceerd:

Voor het uitvoeren van alle metingen, met uitzondering van microbiologie, wordt verwezen naar de voorschriften van de DIN EN ISO 14644 normenreeks.

Op het gebied van classificatie is de discrepantie met de grenswaarde voor klasse ISO 5 sinds de herziening van deel 1 van DIN EN ISO 14644-1:2016 weggenomen.

Zowel in Annex 1 (2009) als in de toekomstige versie wordt voor de classificatie volledig verwezen naar DIN EN ISO 14644-1 [4.28], en bij de herziening in 2016 werd de grenswaarde voor deeltjes van 5 µm in ISO 5 geëlimineerd. Sindsdien moet bij de classificatie in de gebieden A (in bedrijf & in rust) en B (in rust) documentair worden gewerkt met een aanvullende grenswaarde per M-Deskriptor en moet een telwaarde voor deeltjes van 5 µm met hoge inspanning worden vastgesteld, wat in de onderliggende technische norm niet meer werd gevonden.

De tabel met grenswaarden voor classificatie [4.27] ziet er nu als volgt uit en noemt, in navolging van de ISO-norm, geen grenswaarde meer voor 5 µm voor de bij ISO 5 behorende klassen. De systematiek van de tabel is gewijzigd ten opzichte van de oude Annex 1. Daarom is in de onderstaande tabel de systematiek teruggebracht naar de oude weergave, omdat deze gestructureerd is op basis van ruimteklasse en bedrijfsstatus:

Ook de vaste voorschrift voor het bemonsteringsvolume in klasse A van 1 m³ is niet meer opgenomen. Dit leidt enerzijds tot de noodzaak om de grenswaarde voor 5 µm als "ISO-klasse 4,8" te beschrijven, en anderzijds tot zeer lange meettijden (36 minuten per classificatiepunt bij gebruik van een 1 ft³-deeltjeszähler).

Wat de meettijd betreft, geldt nu ook in klasse A deze formule, afgerond op de volgende volledige minuut:

Vs = bemonsteringsvolume in l
cn, m = grenswaarde voor de grootste deeltjesgrootte

Het resulterende volume gedeeld door het bemonsteringsvolume van de deeltjeszähler (meestal 1 ft³ of 28,3 l/min) geeft afgerond de meettijd in minuten.

Door het wegvallen van de bovengenoemde grenswaarden bedraagt de meettijd voor alle classificaties ongewijzigd 1 minuut, wat in zeer schone gebieden aanzienlijk tijd bespaart. Vooral in klasse A, waar de verwachte telwaarde 0 is en door de turbulente stromingsrichting onder het HEPA-filter een "plotseling" telgebeurtenis na meerdere minuten technisch niet te verwachten is, betekent dit geen veiligheidsverlies. Daarnaast worden "extra" meetpunten geëist in de aseptische afvulgebieden, die de kritische processen beter moeten weergeven (bijvoorbeeld de vulplek).

Het moet in de praktijk blijken hoe de farmaceutische industrie met deze wijzigingen omgaat. Want in de verdere loop van het document worden de weggevallen grenswaarden uit de classificatie in procesmonitoring weer geïntroduceerd [9.15]:

Aangezien in het kader van de CCS continue trendanalyses worden geëist, lijkt het niet passend om de initiële waarde niet vast te leggen en vervolgens in de monitoring de 5 µm-deeltjes te beoordelen. Het argument in het monitoringsgedeelte van Annex 1 [9.15, Note 2], dat de 5 µm-deeltjes onder andere filters kunnen beschadigen, zou ook gelden voor de initiële en herkwalificatie. Daarom is de redenatie over het verschil in definitie niet rationeel. Het wordt daarom aanbevolen om ook bij de classificatie in A en B in rust een grenswaarde voor deeltjes van 5 µm te definiëren, minimaal door deze deeltjes te tellen. Aangezien het document geen grenswaarde specificeert, lijkt het toepassen van de monitoringsgrenswaarde van 29 P/m³ hier voor de hand liggend.

Houd er rekening mee dat hierdoor de meettijd rekenkundig weer op 25 minuten stijgt en dus in elk geval het opeenvolgende bemonsteringsproces (zie DIN EN ISO 14644-1:2016, Bijlage D) moet worden toegepast. Naast de hogere meettijd en de documentatie-inspanningen van de procedure bestaat vooral in klasse B, waar door de turbulente stroming vroeg in de meting incidentele telgebeurtenissen kunnen optreden, het risico op onjuiste OOS-resultaten. Zo leiden al 9 telingen van de grootte 5 µm binnen een meettijd van 5 minuten tot een sterk overschreden grenswaarde. Dit vereist de uiterste zorg van de meettechnicus bij het doorspoelen van de meetapparatuur en de reinigingsperiode van de ruimte na de meetopstelling.

Een verdere, vanwege het ontbreken van detaillering interpretabele wijziging, bevindt zich in hoofdstuk 5.9, waarin wordt gesteld dat de deeltjeszähler inclusief de bemonsteringsslangen gekwalificeerd moeten worden. De eis voor het gebruik van korte bemonsteringsslangen is al bekend uit Annex 1 (2009) en is gebaseerd op het risico dat de telling negatief kan worden beïnvloed door afzetting van deeltjes aan de binnenwand van de slang.

Op het gebied van kwalificatiemeting wordt de gevaarstelling als theoretisch beschouwd, omdat de maximale slanglengten beperkt zijn tot enkele meters. Vooral daar waar het om zeer lage deeltjesaantallen gaat, dus bij de classificatie van hoogreine gebieden, wordt in de praktijk vaak geen slang gebruikt, maar wordt de isokinetische bemonsteringssonde direct op de aanzuigmond van de deeltjeszähler aangesloten. Daarnaast bedraagt de stromingssnelheid in de slangen ongeveer 6 m/s, zodat afzetting door zwaartekracht niet in relevante mate wordt verwacht. Kritisch zijn bochten, die door goede vaardigheid en achtergrondkennis van de meettechnici tot een minimum kunnen worden beperkt.

Aangezien er geen richtlijnen zijn over de omvang en de doelen van de kwalificatie, zal de praktijk moeten uitwijzen welke standaarden hier worden vastgesteld. De functie van de deeltjeszähler wordt uitgebreid verzekerd door calibratie, waarbij men zich risicogebaseerd zal richten op de invloed van de slang.

Samenvatting

Voor exploitanten van cleanrooms in aseptische omgevingen ontstaan geen volledig nieuwe eisen en de bestaande terminologie blijft grotendeels behouden. Het is echter belangrijk om de details van de nieuwe versie van Annex 1 nauwkeurig af te stemmen op de gevestigde procedures voor kwalificatie en monitoring.

Het zal interessant zijn te zien hoe de industrie omgaat met onduidelijk gedefinieerde voorschriften zoals de kwalificatie van de deeltjeszähler of de discrepantie in de grenswaarde voor deeltjesgrootte van 5 µm tussen classificatie en monitoring.

De veel duidelijkere voorschriften op het gebied van kwalificatie met betrekking tot de uit te voeren controles en de intervallen daarin worden zeer gewaardeerd – maar het moet er wel op worden gelet dat, gezien de in het middelpunt van het kwaliteitsrisicomanagement geplaatste Contamination Control Strategy, een op de levenscyclus van de individuele cleanroominrichting losstaande aanpak op basis van deze voorschriften niet voldoende zal zijn.

Tijdens de overgangsperiode, waarin beide versies geldig zijn, ontstaat voor exploitanten en dienstverleners een verhoogde behoefte aan duidelijkheid over welke versie van Annex 1 als basis voor de maatregelen wordt gehanteerd.