Le nouveau projet d'annexe 1 de la GMP de l'UE

Annexe 1 brouillon de revue © PMS

Fig. 1 - Stratégie 1 ©PMS

Fig. 2 - Stratégie 2 ©PMS

Auteur : Daniele Pandolfi, ©PMS

Auteur : Frank Panofen ©PMS

Introduction

Le 20 décembre, après des recherches approfondies et des discussions, un projet de révision de l'ANNEXE 1 ("Fabrication de médicaments stériles") de la directive de l'UE relative aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les médicaments et les substances médicamenteuses a été publié pour consultation publique. Ce document mis à jour constituera une étape importante pour les ajustements nécessaires au sein des autorités européennes, qui supervisent les demandes d'autorisation de mise sur le marché des médicaments.

Lors du processus de rédaction, la FDA américaine et le PIC/S ont été consultés par l'UE et ont travaillé conjointement avec elle sur la proposition, ce qui montre l'importance de disposer de réglementations standardisées reflétant l'état actuel de la fabrication de médicaments stériles.

Ce document donne un aperçu des nouveaux aspects de la surveillance environnementale dans la fabrication stérile et de leurs impacts potentiels sur l'industrie pharmaceutique.

Structure de l'Annexe 1

La nouvelle structure offre une vue d'ensemble complète de l'emplacement des contenus pertinents. Alors que la version précédente de 2008 était mal organisée et est devenue au fil du temps un patchwork de modifications, les nouveaux auteurs ont regroupé le contenu de manière logique et facile à comprendre.

Les responsables qualité et production intéressés par la surveillance environnementale trouveront facilement les contenus pertinents, notamment dans le chapitre 5 "Sites d'exploitation" et le chapitre 9 "Surveillance environnementale et des processus en vie et non en vie".

Avec un total de 50 pages, le contenu est nettement plus détaillé par rapport aux 16 pages de la version précédente. Une recherche simple de mots montre l'importance de certains aspects par rapport à la version de 2008. Par exemple, le mot "risque" apparaît 92 fois, contre seulement 20 fois auparavant. Le mot "microbien" apparaît maintenant 68 fois contre 23 auparavant. Il est facile de voir que les concepts des lignes directrices de l'ICH Q8, Q9 et Q10 sont clairement représentés dans ce nouveau document.

Classification et qualification des salles blanches

Le projet de l'annexe 1 inclut la plupart des principes fondamentaux de la norme ISO 14644-1:2015 (chapitre 5.26).

Le nombre initial de points d'échantillonnage, leur distribution uniforme et le volume d'échantillonnage associé dans les zones critiques (Classe A et B) se basent sur cette norme.

Il est cependant clairement indiqué que ce ne sont que les exigences minimales nécessaires à la classification d'une salle blanche. Toutes les autres décisions doivent être prises sur la base de la connaissance du processus et de l'évaluation des risques. En conséquence, il sera très difficile à l'avenir de justifier pourquoi des paramètres inférieurs ont été choisis pour la qualification, notamment pour l'inspection d'échantillons dans l'environnement de fabrication. Cela est étroitement lié à la déclaration dans le chapitre 5.28, où il est dit : "La qualification des salles blanches (y compris la classification) doit être clairement distinguée de la surveillance de l'environnement opérationnel". Une distinction claire doit être faite entre les différentes phases de vie d'un environnement propre.

Résumons ce concept sous une forme simple :

CLASSIFICATION INITIALE ≠ REQUALIFICATION ≠ SURVEILLANCE DES PROCESSUS
 
La classification d'une salle blanche, traitée dans la norme ISO 14644-1:2015, repose sur la charge en particules. Des limites microbiennes pour cette partie du processus sont indiquées, mais une modification importante par rapport à la version 2008 du guide concerne :

Dans le chapitre 5.25, les particules de 5 µm ou plus ont été retirées du tableau des limites de classification et de qualification pour la classe A, mais restent dans les limites recommandées pour la surveillance de l'environnement de processus.

Les raisons de la suppression de la limite de 5 µm pour la classe A incluent notamment :

• Harmonisation des exigences européennes avec la norme ISO 14644-1 récemment publiée, dans laquelle la limite de 5 µm a déjà été supprimée pour la classe ISO 5.
• Les restrictions liées à l'échantillonnage et aux statistiques pour les particules à faible concentration rendent cette classification inappropriée.
• En raison des limitations lors de l'échantillonnage, tant pour les particules à faible concentration que pour celles de plus de 1 µm, une classification à cette taille de particule est inadéquate en raison des pertes potentielles dans le système d'échantillonnage.

La suppression de la limite de 5 µm concerne uniquement la classification des salles blanches. Les particules de 5 µm restent un indicateur important d'une contamination potentielle lors du processus de fabrication et doivent donc être constamment contrôlées lors du remplissage et de la fabrication.

Les divergences dans le traitement des particules de 5 µm entre la classification et la surveillance sont très importantes et peuvent conduire à des discussions sur le risque potentiel de ne pas prendre en compte certaines tailles de particules lors de la qualification initiale. Ces tailles doivent rester dans des limites spécifiques lors de la surveillance.

La formulation concernant la responsabilité de la fixation des valeurs d'alarme, de déclenchement et des limites a été renforcée et se réfère clairement à l'utilisateur de la salle blanche, qui doit définir ces valeurs sur la base d'une évaluation formelle des risques et d'une analyse de l'évolution des données. Ce changement souligne l'attente des autorités de régulation que les fabricants établissent leurs seuils d'action et d'alarme en se basant sur des données historiques, la connaissance du processus et une approche basée sur le risque. Il est également important de définir non seulement des limites de particules, mais aussi une stratégie d'alarme appropriée, en favorisant l'évaluation selon la norme ISO 14644-2 et ses pratiques recommandées (section B.3.4).

Les stratégies suivantes prennent en compte l'importance d'évaluer une alarme ou une situation d'alarme à partir d'une série d'événements plutôt que d'une seule valeur ponctuelle. (Fig. 2 + Fig. 3)

Fréquence de la requalification

Le chapitre 5.29 pose un défi aux fabricants : la requalification semestrielle des zones critiques (Classe A et B) devient la norme dans l'industrie. C'est déjà une pratique répandue, mais les entreprises pharmaceutiques ont des stratégies variées qui doivent être expliquées en détail lors des inspections. Les technologies modernes, y compris les méthodes en temps réel pour la détermination du nombre de micro-organismes, qui minimisent les temps d'arrêt liés au processus de requalification et augmentent la productivité, deviennent de plus en plus importantes pour le succès des entreprises pharmaceutiques.

Annexe 1 et contamination microbienne

Les contaminations microbiennes peuvent être divisées en particules "vivantes" et "non vivantes". Les contaminations "non vivantes" sont inertes, ne contiennent pas de micro-organismes, et les lecteurs du nouveau règlement doivent être informés de tous les termes techniques utilisés pour éviter toute confusion.

La comptabilisation laser des particules, généralement utilisée pour déterminer la quantité de contaminants "non vivants" dans un environnement pharmaceutique critique, indique à la fois des particules "non vivantes" et "vivantes", qui proviennent de "micro-organismes vivants et cultivables" ainsi que de "micro-organismes vivants mais non cultivables" (VBNC). La formule suivante montre ce qui est observé lors de la comptabilisation laser des particules :
  NON-VIVANT = INERT
                                                                 + VIVANT ET CULTIVABLE
                                                                 + VIVANT MAIS NON CULTIVABLE

Cette équation est absurde, mais ses composants sont largement répandus et donc difficiles à modifier. Au moins, ceux qui utilisent cette terminologie doivent être conscients des inconvénients potentiels liés à l'usage habituel de ce langage.

Les salles blanches à usage pharmaceutique ne sont pas classifiées selon des paramètres microbiologiques, mais selon l'aspect de non-vie/ inertie. Par conséquent, les considérations microbiologiques ne commencent qu'au moment de la qualification des salles pour leur usage prévu.

Comme dans la version de 2008, cette phase est appelée "en opération", et les limites d'action proposées se trouvent dans le tableau 2 du projet. Bien que ces valeurs semblent familières, quelques modifications importantes ont été apportées :

• Les valeurs pour les zones de classe A sont désormais de 1 et non
• Il n'est plus autorisé de faire une moyenne des résultats.

Par conséquent, il n'est plus permis aux fabricants de "lisser" des résultats indésirables en considérant une échelle de plusieurs mesures.

Chaque résultat doit être examiné, et une déviation doit conduire à une investigation complète. Cependant, cela ne s'applique qu'à la qualification de la phase "en opération" et non à la surveillance du processus. De véritables limites pour la surveillance routinière "en opération" ne peuvent être établies qu'à partir de données historiques et de lieux, de la fréquence, de l'étendue et de la durée de la surveillance, en se basant sur une approche de gestion des risques et les données recueillies lors de la qualification, comme indiqué dans le chapitre 9.5. Cela peut entraîner une certaine confusion entre le "fonctionnement" lors de la phase de qualification et le "fonctionnement" du programme de surveillance routinière.

Les chapitres 9.7 et 9.27 s'alignent sur les normes précédemment établies pour un prélèvement d'échantillons pertinent, que l'on retrouve dans d'autres réglementations. En principe, l'échantillonnage doit être effectué aussi près que possible de la zone critique dans les environnements de classe A, sans compromettre le processus ni l'échantillonnage lui-même. Atteindre cet objectif est un dilemme de longue date et nécessite souvent une approche spécifique utilisant des technologies comme la technique à usage unique.

La fréquence des prélèvements d'échantillons vivants a été presque révolutionnée dans le projet de l'annexe 1, associée à un contrôle accru du processus basé sur des arguments scientifiques. Le chapitre 9.25 souligne que l'échantillonnage doit être fréquent et peut être effectué à l'aide d'une combinaison de méthodes, laissant au fabricant le soin de choisir la méthodologie et les données pertinentes pour le point d'échantillonnage. Comme toujours, la justification de toutes les décisions doit être documentée et basée sur une évaluation des risques et des données historiques/scientifiques. Curieusement, ces stratégies s'appliquent également à la surveillance du personnel (chapitre 9.26). Actuellement, les fabricants évitent de multiplier les prélèvements sur les opérateurs afin de prévenir l'accumulation de contamination et le risque associé pour le processus et les produits. Une solution possible pourrait être l'introduction de techniques d'échantillonnage moins susceptibles de laisser des résidus, comme l'utilisation de tampons plutôt que de plaques de contact.

Une attention accrue à la qualification et à la surveillance du personnel est abordée dans le chapitre 4.4. Des exigences plus strictes peuvent entraîner un délai plus long pour que les employés contribuent pleinement à la productivité de l'entreprise (jusqu'à leur qualification complète). Un personnel compétent devient une ressource encore plus précieuse dans la fabrication de médicaments stériles.

Une modification essentielle consiste à prélever en continu des échantillons vivants lors de la surveillance routinière du processus, comme décrit dans le chapitre 9.27. Il ne sera plus acceptable de ne prendre que de petites instantanés qui ne caractérisent pas l'ensemble du processus de fabrication. Ce concept, appliqué dans la version de 2008 pour les comptages "non vivants", a été étendu aux comptages "vivants", ce qui pose de nouveaux défis à court terme pour les fabricants. La génération continue de données ne peut être réalisée que par des méthodes en temps réel ou par des prélèvements à long terme, quasi continus.

La bonne combinaison de méthodes sera cruciale pour la prise de décision, et il sera intéressant de voir comment les inspecteurs appliqueront ces exigences sur le terrain et comment les fabricants réagiront.

Les zones de classe A et B seront désormais considérées comme quasi équivalentes en termes de surveillance, et le chapitre 9.33 oblige les fabricants à identifier tous les micro-organismes présents dans ces environnements jusqu'au niveau de l'espèce. Cette nouvelle exigence souligne :

1. L'importance de la zone B pour la qualité du produit final.
2. La nécessité d'enquêter dans les deux salles blanches.
3. La nécessité de comprendre les instruments utilisés dans ces zones et leur capacité à contribuer à la contamination.

La tendance mondiale à suivre les données environnementales a enfin trouvé sa place dans le chapitre 9.33.

Conclusion

Le document de consultation pour la nouvelle révision de l'annexe 1 offre un aperçu des futures tendances réglementaires. En ce qui concerne la surveillance environnementale, une importance accrue est accordée au fait que les fabricants doivent fonder leurs décisions sur des données scientifiques et historiques, en appliquant une approche basée sur le risque.

Du point de vue microbiologique et de la contamination particulaire, ce document peut introduire des méthodes de surveillance modernes, pertinentes et scientifiquement fondées dans le monde pharmaceutique, en complément d'une approche raisonnable d'analyse des données.

La qualité globale des produits devrait certainement s'améliorer avec la version proposée, et une compréhension plus approfondie et plus forte de la performance des salles blanches dans chaque entreprise doit être encouragée, notamment par une discussion continue, une évaluation régulière des données d'échantillonnage et le développement de seuils d'alerte et d'action personnalisés. Les plans de surveillance doivent être révisés de manière proactive, en utilisant les connaissances croissantes sur le processus et les outils d'évaluation des risques. Au lieu de considérer chaque mesure de surveillance comme isolée du programme global, elle doit être vue comme faisant partie d'un tout plus large.

Références

1. Projet d'annexe 1 2017, "Fabrication de médicaments stériles". Guide de l'UE sur les bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments et substances médicamenteuses.
2. Eudralex Volume 4 - Annexe 1 2008
3. ISO 14644-1:2015 - Norme pour la classification des salles blanches
4. ISO 14644-2:2015 - Norme de surveillance des salles blanches

Avertissement

Le principal objectif de ce document est de résumer les commentaires et de présenter la position des auteurs concernant les principales modifications contenues dans la version de consultation du nouveau Annex 1 datée du 20 décembre 2017. Les auteurs sont pleinement conscients que ce document n'est pas encore finalisé et ne constitue qu'une étape intermédiaire vers la version définitive. Néanmoins, il est supposé que le contenu de ce projet reflète majoritairement l'opinion des autorités réglementaires en Europe.

Auteurs :

Daniele Pandolfi
Responsable de la ligne de produits Gestion des données / Mesure de particules
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi possède plus de dix ans d'expérience dans l'instrumentation des comptages de particules et le contrôle de la contamination en salles blanches. En établissant des relations solides avec ses clients, il a aidé de nombreuses personnes à résoudre leurs problèmes de cGMP. En dehors du travail, il est un photographe semi-professionnel, un passionné d'électronique, un amateur de nouvelles technologies et un voyageur enthousiaste.

Frank Panofen, PhD
Directeur et Directeur général des sciences de la vie
Particle Measuring Systems

Dr. Panofen détient un diplôme en chimie de l'Université de Bielefeld et a obtenu un doctorat en biologie moléculaire et cellulaire à l'Université d'Osnabrück. Il possède une vaste expérience dans le domaine de la microbiologie pharmaceutique appliquée.
Frank a été conférencier invité lors de conférences internationales, notamment l'ECA et la PDA, avec une solide expérience réglementaire dans le secteur pharmaceutique. Il est un responsable de laboratoire microbiologique certifié par l'ECA.