Il nuovo progetto di allegato 1 delle EU-GMP

Bozza dell'Annex 1 © PMS

Fig. 1 - Strategia 1 ©PMS

Fig. 2 - Strategia 2 ©PMS

Autore: Daniele Pandolfi, ©PMS

Autore: Frank Panofen ©PMS

Introduzione

Il 20 dicembre, dopo approfondite ricerche e discussioni, è stato pubblicato per consultazione pubblica il progetto di revisione di ALLEGATO 1 ("Produzione di medicinali sterili") della direttiva dell'UE sulle GUTE PRASSI DI FABBRICAZIONE per i medicinali e gli ingredienti farmaceutici attivi. Questo documento aggiornato rappresenterà una pietra miliare per gli adeguamenti necessari all’interno delle autorità europee che supervisionano le domande di autorizzazione dei medicinali.

Durante il processo di creazione, la FDA statunitense e il PIC/S sono stati consultati dall’UE e hanno collaborato con essa alla proposta, dimostrando quanto sia importante disporre di normative standardizzate che riflettano lo stato attuale della produzione di medicinali sterili.

Questo documento offre una panoramica sui nuovi aspetti della sorveglianza ambientale nella produzione sterile e sui loro possibili impatti sull’industria farmaceutica.

Struttura dell’Allegato 1

La nuova struttura fornisce una panoramica completa di dove sono contenuti i temi rilevanti. Mentre la versione precedente del 2008 non era ben organizzata e nel tempo si è trasformata in un patchwork di modifiche, i nuovi autori hanno organizzato i contenuti in modo logico e facilmente comprensibile.

Responsabili della qualità e della produzione interessati alla sorveglianza ambientale troveranno facilmente i contenuti rilevanti soprattutto nei capitoli 5 "Sedi di produzione" e 9 "Sorveglianza ambientale e di processo in ambienti e processi vitali e non vitali".

Con un totale di 50 pagine, il contenuto è molto più dettagliato rispetto alle 16 pagine della versione precedente. Una semplice ricerca di parole evidenzia l’importanza di certi aspetti rispetto alla versione del 2008. Ad esempio, la parola "rischio" viene trovata 92 volte, rispetto alle sole 20 volte precedenti. Anche la parola "microbiologico" compare ora 68 volte, rispetto alle 23 precedenti. È facile capire che i concetti delle linee guida ICH Q8, Q9 e Q10 sono chiaramente rappresentati in questo nuovo documento.

Classificazione e qualificazione delle sale bianche

Nel progetto dell’Allegato 1 sono contenuti i principi fondamentali della norma ISO 14644-1:2015 (capitolo 5.26).

Il numero iniziale di punti di campionamento, la loro distribuzione uniforme e il volume di campionamento associato nelle zone critiche (Classe A e B) si basano su questa norma.

Tuttavia, si sottolinea chiaramente che queste sono solo le requisiti minimi sufficienti per la classificazione di una sala bianca. Tutte le decisioni successive devono essere prese sulla base della conoscenza del processo e della valutazione del rischio. Di conseguenza, in futuro sarà molto difficile giustificare perché sono stati scelti parametri inferiori, specialmente per l’ispezione di campioni prelevati dall’ambiente di produzione. Questo si collega strettamente alla dichiarazione nel capitolo 5.28, dove si afferma: "La qualificazione delle sale bianche (comprese le classificazioni) dovrebbe essere chiaramente distinta dalla sorveglianza dell’ambiente di processo operativo". Deve essere fatta una chiara distinzione tra le diverse fasi di vita di un ambiente sterile.

Facciamo questa equazione semplice:

CLASSIFICAZIONE INIZIALE ≠ RICLASSEFICAZIONE ≠ MONITORAGGIO DEL PROCESSO
 
La classificazione di una sala bianca, trattata nella norma ISO 14644-1:2015, si basa sulla contaminazione di particelle. Sono indicati limiti microbiologici per questa parte del processo, ma c’è stata una modifica importante rispetto alla versione del 2008 della guida:

Nel capitolo 5.25 sono state rimosse le particelle di dimensione 5 µm o superiore dalla tabella dei limiti di classificazione e qualificazione per la Classe A, ma sono ancora incluse nei limiti raccomandati per la sorveglianza dell’ambiente di processo.

Le ragioni della rimozione del limite di 5 µm per la Classe A includono:

• Armonizzazione dei requisiti europei con la recente pubblicazione della norma ISO 14644-1, in cui il limite di 5 µm è stato eliminato dalla classe ISO 5.
• Campionamenti e restrizioni statistiche per particelle a basse concentrazioni rendono questa classificazione inappropriata.
• A causa delle restrizioni nel campionamento sia di particelle a basse concentrazioni sia di particelle di dimensione superiore a 1 µm, una classificazione di questa grandezza di particelle è inadeguata a causa delle potenziali perdite di particelle nel sistema di campionamento.

La rimozione del limite di 5 µm riguarda solo il processo di classificazione delle sale bianche. Le particelle di 5 µm rimangono un indicatore importante di possibile contaminazione durante il processo di produzione e devono essere costantemente controllate durante il riempimento e la produzione.

Discrepanze nel trattamento delle particelle di 5 µm tra classificazione e sorveglianza sono di grande importanza e potrebbero portare a discussioni sul rischio potenziale di non considerare certe dimensioni di particelle durante la qualificazione iniziale. Queste dimensioni devono rimanere entro limiti specifici durante la sorveglianza.

La formulazione riguardante la responsabilità di stabilire valori di allarme e soglie di azione è stata rafforzata e si riferisce chiaramente all’utente della sala bianca, che deve stabilire tali valori sulla base di una valutazione formale del rischio e di un’analisi dell’andamento dei dati. Questa modifica sottolinea le aspettative delle autorità di regolamentazione che i produttori definiscano i limiti di azione e di allarme sulla base di dati storici, conoscenza del processo e approccio basato sul rischio. Inoltre, è importante non solo stabilire limiti di particelle, ma anche adottare una strategia di allarme adeguata, che favorisca la valutazione secondo ISO 14644-2 e le pratiche raccomandate (sezione B.3.4).

Le strategie seguenti considerano l’importanza di valutare un allarme o una situazione di allerta sulla base di una serie di eventi e non di un singolo valore puntuale. (Fig. 2 + Fig. 3)

Frequenza di riclasificazione

Il capitolo 5.29 presenta una sfida ai produttori: la riclasificazione semestrale delle zone critiche (Classe A e B) sta diventando lo standard nel settore. Questa pratica è già molto diffusa, ma le aziende farmaceutiche adottano strategie diverse che devono essere spiegate accuratamente durante le ispezioni. Tecnologie moderne, incluse metodologie in tempo reale per la determinazione del carico microbico, che minimizzano i tempi di inattività causati dal processo di riclasificazione e aumentano la produttività, stanno diventando sempre più importanti per il successo delle aziende farmaceutiche.

Allegato 1 e contaminazioni microbiologiche

Le contaminazioni microbiologiche possono essere suddivise in particelle "vitali" e "non vitali". Le contaminazioni "non vitali" sono inerti e prive di microrganismi, e i lettori della nuova normativa dovrebbero essere informati su tutti i termini tecnici utilizzati per evitare fraintendimenti.

La conta delle particelle basata su laser, tipicamente usata per determinare la presenza di contaminazioni "non vitali" in ambienti critici farmaceutici, indica sia particelle "non vitali" che "vitali", che derivano da contaminazioni "vitali e coltivabili" e "vitali ma non coltivabili" (VBNC). La seguente equazione mostra cosa si osserva con la conta laser delle particelle:
  NON-VIVENTE = INERTE
                                                                                               + VIVI E COLTIVABILI
                                                                                               + VIVI MA NON COLTIVABILI

Questa equazione è priva di senso, ma i suoi componenti sono molto diffusi e quindi difficili da modificare. Almeno, chi utilizza questa terminologia dovrebbe essere consapevole dei possibili svantaggi derivanti dall’uso abituale di questa lingua.

Le sale bianche per uso farmaceutico non vengono classificate in base a parametri microbiologici, ma in base all’aspetto di non vitalità/ inertità. Pertanto, le considerazioni microbiologiche iniziano quando le sale vengono qualificate per l’uso previsto.

Come nella versione del 2008, questa fase è definita come "in funzione", e i limiti di azione proposti sono riportati nella tabella 2 del progetto. Sebbene i valori in tabella sembrino familiari, sono state apportate alcune modifiche importanti:

• I valori per le zone di Classe A sono ora 1 e non più
• Non è più consentita la media dei risultati.

Di conseguenza, ai produttori non è più permesso "appiattire" risultati indesiderati considerando una scala di più misurazioni.

Ogni singolo risultato dovrebbe essere valutato e causare una deviazione che porti a un’indagine completa. Tuttavia, questo vale solo per la qualificazione della fase "In-Operation" e non per la sorveglianza del processo. I limiti reali per la sorveglianza routinaria "In-Operation" possono essere stabiliti solo sulla base di dati storici e di luogo, frequenza, portata e durata della sorveglianza, secondo un approccio basato sul rischio e i dati raccolti durante la qualificazione, come descritto nel capitolo 9.5. Ciò può portare a qualche confusione tra il "funzionamento" durante la fase di qualificazione e il "funzionamento" del programma di sorveglianza routinaria.

I capitoli 9.7 e 9.27 si basano sugli standard precedentemente stabiliti per un campionamento sensato, presenti in altri regolamenti. Fondamentalmente, il campionamento dovrebbe essere eseguito il più vicino possibile alla zona critica in ambienti di Classe A, senza compromettere il processo e il campionamento stesso. Raggiungere entrambi gli obiettivi è un dilemma di lunga data e spesso richiede approcci speciali, come l’uso di tecnologie monouso.

La frequenza di campionamenti di particelle vitali è stata quasi rivoluzionata nel progetto dell’Allegato 1, associata a un controllo crescente del processo tramite argomentazioni scientifiche. Nel capitolo 9.25 si sottolinea che il campionamento deve essere frequente e può essere eseguito con una combinazione di metodi, lasciando al produttore la scelta di quale metodologia e quali dati risultino rilevanti per il punto di campionamento. Come sempre, tutte le decisioni devono essere documentate e basate su una valutazione del rischio e su dati storici/scientifici. Interessante notare che queste strategie si applicano anche al monitoraggio del personale (capitolo 9.26). Attualmente, i produttori tendono ad evitare più campionamenti degli operatori per prevenire accumuli di contaminazione e il rischio conseguente per il processo e i prodotti. Una possibile soluzione potrebbe essere l’introduzione di tecniche di campionamento meno soggette a residui, come l’uso di tamponi invece di piastre di contatto.

Una maggiore enfasi sulla qualificazione e sorveglianza del personale si trova nel capitolo 4.4. Requisiti più rigorosi potrebbero richiedere più tempo ai dipendenti per contribuire alla produttività aziendale (fino a completa qualificazione). Buon personale diventa una risorsa ancora più preziosa nella produzione di medicinali sterili.

Una modifica sostanziale è che, nella sorveglianza di processo routinaria, devono essere prelevati campioni vitali in modo continuo, come descritto nel capitolo 9.27. Non sarà più accettabile fare solo brevi istantanee che non rappresentano l’intero processo di produzione. Questo concetto, applicato nella versione del 2008 per le conte "non vitali", è ora esteso alle conte "vitali", comportando alcune sfide a breve termine per i produttori. La generazione continua di dati può essere ottenuta solo tramite metodi in tempo reale o tramite campionamenti vitali tradizionali a lungo termine, quasi continui.

La combinazione corretta di metodi sarà fondamentale per il processo decisionale e sarà interessante osservare come gli ispettori applicheranno questi requisiti sul campo e come risponderanno i produttori.

Le zone di Classe A e B sono ora considerate quasi equivalenti per quanto riguarda la gestione della sorveglianza, e il capitolo 9.33 obbliga i produttori a identificare tutti i microrganismi presenti in questi ambienti, fino al livello di specie. Questa nuova richiesta sottolinea:

1. l’importanza della zona B per la qualità del prodotto finale;
2. la necessità di indagini in entrambi i sale bianche;
3. la necessità di comprendere gli strumenti utilizzati in queste zone e la loro capacità di contribuire alla contaminazione.

Il già diffuso monitoraggio delle tendenze dei dati ambientali ha finalmente trovato spazio nel capitolo 9.33.

Conclusione

Il documento di consultazione per la nuova revisione dell’Allegato 1 offre uno sguardo sulle future tendenze regolamentari. Per quanto riguarda la sorveglianza ambientale, si dà grande importanza al fatto che i produttori basino le proprie decisioni su dati scientifici e storici, adottando un approccio basato sul rischio.

Dal punto di vista microbiologico e della contaminazione da particelle, questo documento può introdurre metodi di sorveglianza moderni, rilevanti e scientificamente fondati nel mondo farmaceutico, oltre a un approccio ragionevole nell’analisi dei dati.

La qualità complessiva dei prodotti sicuramente aumenterà con questa bozza, e dovrebbe essere promosso un miglioramento e una comprensione più approfondita delle prestazioni delle sale bianche all’interno di ogni azienda, favorendo un dialogo e una valutazione continui dei dati raccolti e lo sviluppo di soglie di allarme e azione personalizzate. I piani di sorveglianza dovrebbero essere rivisti in modo proattivo, utilizzando la conoscenza crescente del processo e gli strumenti di valutazione del rischio. Invece di considerare ogni singola misura di sorveglianza come un’unità isolata, essa dovrebbe essere vista come parte di un quadro più ampio.

Riferimenti

1. Progetto di Allegato 1 2017, "Produzione di medicinali sterili". Linee guida EU-GMP per le buone pratiche di fabbricazione di medicinali e ingredienti farmaceutici attivi.
2. Eudralex Volume 4 - Allegato 1 2008
3. ISO 14644-1: 2015 - Norma per la classificazione delle sale bianche
4. ISO 14644-2:2015 - Norma di sorveglianza delle sale bianche

Dichiarazione di esclusione di responsabilità

Lo scopo principale di questo documento è riassumere i commenti e presentare il punto di vista degli autori sulle principali modifiche contenute nella versione di consultazione del nuovo Allegato 1 del 20 dicembre 2017. Gli autori sono pienamente consapevoli che il documento non si trova ancora in fase finale e rappresenta solo una fase intermedia verso la versione definitiva. Tuttavia, si assume che il contenuto del progetto rifletta la posizione principale delle autorità regolatorie in Europa.

Autori:

Daniele Pandolfi
Responsabile Linea di Prodotto Gestione Dati/Aerosol
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi ha oltre dieci anni di esperienza nell’uso di strumenti di conteggio delle particelle e nel controllo della contaminazione in sale bianche. Ha aiutato molte persone a risolvere problemi cGMP attraverso la costruzione di solide relazioni con i clienti. Fuori dal lavoro, è un fotografo semi-professionista, appassionato di elettronica, amante delle nuove tecnologie e viaggiatore entusiasta.

Frank Panofen, PhD
Direttore e Amministratore Delegato di Scienze della Vita
Particle Measuring Systems

Il dottor Panofen ha una laurea in chimica presso l’Università di Bielefeld e un dottorato in biologia molecolare e cellulare presso l’Università di Osnabrück. Ha una vasta esperienza nel campo della microbiologia farmaceutica applicata.
Frank è stato relatore invitato a conferenze internazionali tra cui ECA e PDA, con un forte background regolatorio nel settore farmaceutico. È un direttore di laboratorio microbiologico certificato e manager di ECA.