De nieuwe EU-GMP-aanhang 1-ontwerp

Bijlage 1 conceptversie review © PMS

Figuur 1 - Strategie 1 ©PMS

Figuur 2 - Strategie 2 ©PMS

Auteur: Daniele Pandolfi, ©PMS

Auteur: Frank Panofen ©PMS

Inleiding

Op 20 december werd na intensief onderzoek en discussie de ontwerpfase voor een herziening van ANNEX 1 ("Fabricage van steriele geneesmiddelen") van de EU-richtlijn voor GOOD MANUFACTURING PRACTICE voor geneesmiddelen en geneesmiddelwerkstoffen ter openbare commentaar gepubliceerd. Dit geactualiseerde document zal een mijlpaal vormen voor de noodzakelijke aanpassingen binnen de Europese autoriteiten die de goedkeuringsaanvragen voor geneesmiddelen monitoren.

Tijdens het opstellen van het document werden de Amerikaanse FDA en PIC/S door de EU geraadpleegd en werkten zij samen aan het voorstel, wat aantoont hoe belangrijk het is om gestandaardiseerde voorschriften te hebben die de actuele stand van de steriele geneesmiddelenproductie weerspiegelen.

Dit document geeft een overzicht van de nieuwe aspecten van milieumonitoring in de steriele productie en de mogelijke impact ervan op de farmaceutische industrie.

Structuur van Annex 1

De nieuwe structuur biedt een uitgebreid overzicht van waar de relevante inhoud te vinden is. Terwijl de eerdere versie uit 2008 slecht georganiseerd was en in de loop der tijd een lappendeken van wijzigingen werd, hebben de nieuwe auteurs de inhoud op een logische, gemakkelijk te begrijpen wijze samengesteld.

Kwaliteits- en productieverantwoordelijken die geïnteresseerd zijn in milieumonitoring, zullen relevante inhoud gemakkelijk kunnen vinden, vooral in hoofdstuk 5 "Vestigingen" en hoofdstuk 9 "Levensvatbare en niet-levensvatbare omgevings- en procesmonitoring".

Met in totaal 50 pagina's is de inhoud aanzienlijk uitgebreider dan de 16 pagina's van de vorige versie. Een eenvoudige zoekopdracht toont het belang van bepaalde aspecten in vergelijking met de versie uit 2008. Bijvoorbeeld, het woord "risico" wordt 92 keer gevonden, terwijl het voorheen slechts 20 keer voorkwam. Ook het woord "microbieel" komt nu 68 keer voor in vergelijking met 23 keer daarvoor. Het is duidelijk dat de concepten van de ICH-richtlijnen Q8, Q9 en Q10 in dit nieuwe document sterk vertegenwoordigd zijn.

Classificatie en kwalificatie van cleanrooms

In het ontwerp van Annex 1 zijn de meeste relevante principes van norm ISO 14644-1:2015 opgenomen (hoofdstuk 5.26).

Het initiële aantal proefplaatsen, de gelijke verdeling ervan en het daarmee samenhangende proefvolume in kritische zones (Class A en B) zijn gebaseerd op deze norm.

Er wordt echter duidelijk op gewezen dat dit slechts de minimale vereisten zijn die voldoende zijn voor de classificatie van een cleanroom. Alle verdere beslissingen moeten worden genomen op basis van proceskennis en risicobeoordeling. Hierdoor zal het in de toekomst zeer moeilijk worden om te rechtvaardigen waarom lagere parameters voor de kwalificatie zijn gekozen, vooral bij de inspectie van steekproeven uit de productieomgeving. Dit staat in nauw verband met de verklaring in hoofdstuk 5.28, waarin wordt gesteld: "De kwalificatie van cleanrooms (inclusief classificatie) moet duidelijk worden onderscheiden van de monitoring van de operationele procesomgeving". Er moet een duidelijke scheiding worden gemaakt tussen de verschillende levensfasen van een schone omgeving.

Laten we dit concept in een eenvoudige vergelijking samenvatten:

INITIËLE CLASSIFICATIE ≠ RE-QUALIFICATIE ≠ PROCESMONITORING
 
De classificatie van een cleanroom, behandeld in norm ISO 14644-1:2015, is gebaseerd op deeltjesbelasting. Er worden microbiële grenswaarden voor dit deel van het proces aangegeven, maar er was een belangrijke wijziging ten opzichte van de versie uit 2008 van de richtlijn:

In hoofdstuk 5.25 werden de deeltjes met een grootte van 5 µm of meer verwijderd uit de classificatie- en kwalificatiegrenswaardetabel voor klasse A, maar blijven ze aanbevolen voor de grenswaarden voor procesomgevingmonitoring.

De redenen voor het verwijderen van de 5 µm-grens in klasse A zijn onder andere:

• Harmonisatie van de Europese eisen met de recent uitgegeven ISO 14644-1, waarin de 5 µm-grenswaarde in ISO-klasse 5 al is afgeschaft.
• Sampling en statistische beperkingen voor deeltjes in lage concentraties maken deze classificatie ongeschikt.
• Door de beperkingen bij sampling voor zowel deeltjes in lage concentraties als voor deeltjes groter dan 1 µm is classificatie op basis van deze deeltjesgrootte vanwege mogelijke deeltjesverliezen in het monstersysteem ongeschikt.

Het opheffen van de 5 µm-grens heeft alleen betrekking op de classificatie van de cleanroom. De 5 µm-deeltjes blijven een belangrijke indicator voor mogelijke besmetting tijdens het productieproces en moeten daarom voortdurend worden gecontroleerd tijdens het vullen en produceren.

Discrepanties in de behandeling van 5 µm-deeltjes tussen classificatie en monitoring zijn van groot belang en kunnen leiden tot discussies over het mogelijke risico dat bepaalde deeltjesgroottes bij de eerste kwalificatie niet worden meegenomen. Deze groottes moeten binnen bepaalde grenzen worden gehouden tijdens de monitoring.

De formulering met betrekking tot de verantwoordelijkheid voor het vaststellen van alarm- en triggerwaarden en grenswaarden is versterkt en verwijst duidelijk naar de gebruiker van de cleanroom, die deze waarden moet vaststellen op basis van een formele risicobeoordeling en data-analyse. Deze wijziging benadrukt de verwachting van toezichthouders dat fabrikanten hun actie- en alarmgrenzen vaststellen op basis van historische gegevens, proceskennis en een risicogebaseerde aanpak. Daarnaast is het belangrijk om niet alleen deeltjesgrenswaarden vast te stellen, maar ook een passende alarmstrategie te hanteren die de beoordeling van ISO 14644-2 en de aanbevolen praktijken ervan ondersteunt (sectie B.3.4).

De volgende strategieën houden rekening met het belang van het beoordelen van een alarm of alarmsituatie op basis van een reeks gebeurtenissen en niet op basis van een enkele meetwaarde. (Figuur 2 + Figuur 3)

Frequentie van herkwalificatie

Hoofdstuk 5.29 stelt fabrikanten voor een uitdaging: de halfjaarlijkse herkwalificatie van kritische zones (Class A en B) wordt de standaard in de industrie. Dit is al een gangbare praktijk, maar farmaceutische bedrijven hanteren verschillende strategieën die bij inspecties grondig moeten worden toegelicht. Moderne technologieën, inclusief realtime-methoden voor het bepalen van het aantal micro-organismen, die de stilstandtijden door herkwalificatie minimaliseren en de productiviteit verhogen, worden steeds belangrijker voor het succes van farmaceutische bedrijven.

Annex 1 en microbiële verontreinigingen

Microbiële verontreinigingen kunnen worden onderverdeeld in "levensvatbare" en "niet-levensvatbare" deeltjes. "Niet-levensvatbare" verontreinigingen zijn inert en bevatten geen micro-organismen. Lezers van de nieuwe regelgeving moeten worden geïnformeerd over alle gebruikte vaktermen om misverstanden te voorkomen.

De laser-gebaseerde deeltjesmeting, die gewoonlijk wordt gebruikt om de hoeveelheid "niet-levensvatbare" verontreinigingen in een kritische farmaceutische omgeving te bepalen, geeft zowel "niet-levensvatbare" als "levensvatbare" deeltjes weer, die bestaan uit "levensvatbare en kweekbare" en "levensvatbare maar niet-kweekbare" (VBNC) verontreinigingen. De volgende vergelijking toont wat er wordt gezien bij laser-gebaseerde deeltjesmeting:
  NON-VIABLE = INERT
                                                                                                 + VIABLE AND CULTURABLE
                                                                                               + VIABLE BUT NOT CULTURABLE

Deze vergelijking is onzinnig, maar de onderdelen ervan zijn wijdverspreid en daarom moeilijk te veranderen. Ten minste moeten degenen die deze terminologie gebruiken zich bewust zijn van de mogelijke nadelen die voortvloeien uit het gewoontegebruik van deze taal.

Cleanrooms voor farmaceutisch gebruik worden niet op microbiologische parameters geclassificeerd, maar op basis van de niet-levensvatbaarheid/dragingsaspecten. Daarom beginnen de microbiologische overwegingen wanneer de ruimtes voor het beoogde gebruik worden gekwalificeerd.

Zoals in de versie uit 2008 wordt deze fase aangeduid als "in bedrijf", en de voorgestelde actiegrenswaarden zijn te vinden in tabel 2 van het ontwerp. Hoewel de waarden in de tabel vertrouwd lijken, zijn enkele belangrijke wijzigingen aangebracht:

• De waarden voor zones van klasse A zijn nu 1 en niet
• Het gemiddelde van de resultaten is niet langer toegestaan.

Bijgevolg mogen fabrikanten niet-gewilde resultaten niet meer "gladstrijken" door meerdere metingen te bekijken.

Elk resultaat moet afzonderlijk worden beoordeeld en mag een afwijking veroorzaken die tot een volledige onderzoek leidt. Dit geldt echter alleen voor de kwalificatie van de "In-Operation"-fase en niet voor de procesmonitoring. Echte grenswaarden voor routinematige "In-Operation"-monitoring kunnen alleen worden gebaseerd op historische gegevens en locaties, frequentie, omvang en duur van de monitoring op basis van een risicogebaseerde aanpak en de tijdens kwalificatie verzamelde data, zoals uiteengezet in hoofdstuk 9.5. Dit kan leiden tot enige verwarring tussen de "bedrijfsvoering" tijdens de kwalificatiefase en de "bedrijfsvoering" van het routinematige monitoringsprogramma.

De hoofdstukken 9.7 en 9.27 volgen de eerder vastgestelde normen voor een zinvolle sampling, die in andere regelgevingen te vinden zijn. In wezen moet de sampling zo dicht mogelijk bij het kritische gebied in klasse A worden uitgevoerd, zonder het proces en de sampling zelf te bedreigen. Het bereiken van beide is een langdurig dilemma en vereist vaak een speciale aanpak met gebruik van technologieën zoals eenmalige technieken.

De frequentie van microbiële sampling werd in het ontwerp van Annex 1 bijna revolutionair vernieuwd en gekoppeld aan een toenemende controle van het proces door wetenschappelijk onderbouwde argumenten. In hoofdstuk 9.25 wordt erop gewezen dat de sampling frequent moet zijn en kan worden uitgevoerd met een combinatie van methoden, waarbij het de keuze van de fabrikant is welke methodiek en welke gegevens relevant worden geacht voor de samplinglocaties. Zoals altijd moet de onderbouwing voor alle beslissingen worden gedocumenteerd en gebaseerd op risicobeoordeling en historische/wetenschappelijke gegevens. Interessant is dat deze strategieën ook gelden voor personeelmonitoring (hoofdstuk 9.26). Momenteel vermijden fabrikanten meestal meervoudige bemonstering van operators om contaminatieaccumulatie en het daarmee samenhangende risico voor het proces en de producten te voorkomen. Een mogelijke oplossing zou kunnen zijn het invoeren van meer bemonsteringstechnieken die niet gevoelig zijn voor residuen, zoals het gebruik van swabs in plaats van contactplaten.

Een sterkere nadruk op kwalificatie en monitoring van het personeel is te vinden in hoofdstuk 4.4. De strengere eisen kunnen ertoe leiden dat medewerkers langer nodig hebben om bij te dragen aan de productiviteit van het bedrijf (totdat ze volledig gekwalificeerd zijn). Goed personeel wordt een nog waardevollere resource bij de productie van steriele geneesmiddelen.

Een wezenlijke verandering is dat bij routinematige procesmonitoring continu microbiële monsters moeten worden genomen, zoals beschreven in hoofdstuk 9.27. Het zal niet meer acceptabel zijn om slechts kleine momentopnames te maken die het volledige productieproces niet karakteriseren. Dit concept werd in de versie uit 2008 toegepast voor "niet-levensvatbare" tellingen en wordt nu uitgebreid naar "levensvatbare" tellingen, wat enkele kortetermijnuitdagingen voor fabrikanten met zich meebrengt. Continue gegevensverzameling kan alleen worden bereikt door realtime-methoden of door langdurige, traditionele microbiële sampling die quasi-continu is.

De juiste combinatie van methoden zal van cruciaal belang zijn voor het besluitvormingsproces en het zal interessant zijn te zien hoe inspecteurs deze eisen in de praktijk zullen afdwingen en hoe fabrikanten hierop zullen reageren.

Zones van klasse A en B worden nu qua behandeling vanuit het oogpunt van monitoring als vrijwel gelijkwaardig beschouwd en hoofdstuk 9.33 verplicht fabrikanten alle micro-organismen die in deze omgevingen voorkomen, tot op arteben te identificeren. Deze nieuwe eis benadrukt:

1. Het belang van zone B voor de kwaliteit van het eindproduct.
2. De noodzaak van onderzoeken in beide cleanrooms.
3. De noodzaak om de gebruikte instrumenten in deze zones en hun vermogen om bij te dragen aan besmetting te begrijpen.

De reeds wereldwijd geïmplementeerde trendanalyse van omgevingsgegevens heeft eindelijk zijn plaats gevonden in hoofdstuk 9.33

Conclusie

Het consultatiedocument voor de nieuwe herziening van Annex 1 biedt inzicht in de komende regelgevende trends. Met betrekking tot milieumonitoring wordt meer waarde gehecht aan dat fabrikanten hun beslissingen baseren op wetenschappelijk onderbouwde en historische gegevens, met toepassing van een risicogebaseerde aanpak.

Vanuit microbiologisch en deeltjescontaminatieoogpunt kan dit document moderne, relevante en wetenschappelijk onderbouwde monitoringsmethoden introduceren in de farmaceutische wereld, naast een redelijke trendmatige aanpak bij data-analyse.

De algehele productkwaliteit zal met de goedgekeurde ontwerpversie zeker toenemen, en een sterker en dieper begrip van de cleanroomprestaties binnen elk bedrijf moet worden gestimuleerd door voortdurende discussie en evaluatie van de verzamelde steekproefgegevens en de ontwikkeling van op maat gemaakte waarschuwings- en actiegrenzen. De monitoringplannen moeten proactief worden herzien, waarbij gebruik wordt gemaakt van de groeiende kennis over het proces en de risicobeoordelingsinstrumenten. In plaats van elke afzonderlijke monitoringmaatregel als geïsoleerd onderdeel van het totale programma te beschouwen, moet deze worden gezien als onderdeel van een groter geheel.

Referenties

1. Ontwerpversie Annex 1 2017, "Fabricage van steriele geneesmiddelen". EU-GMP-richtlijn voor goede productiemethoden voor geneesmiddelen en geneesmiddelwerkstoffen.
2. Eudralex Deel 4 - Annex 1 2008
3. ISO 14644-1: 2015 - Norm voor classificatie van cleanrooms
4. ISO 14644-2:2015 - Norm voor milieumonitoring in cleanrooms

Aansprakelijkheidsuitsluiting

Het hoofddoel van dit document is het samenvatten van opmerkingen en het weergeven van de standpunten van de auteurs over de belangrijkste wijzigingen die in de consultatieversie van het nieuwe Annex 1 van 20 december 2017 zijn opgenomen. De auteurs zijn zich volledig bewust dat dit document zich nog niet in de eindfase bevindt en slechts een tussentijdse stap is richting de definitieve versie. Desalniettemin wordt aangenomen dat de inhoud van het ontwerp de hoofdgedachte van de regelgeving in Europa weerspiegelt.

Auteurs:

Daniele Pandolfi
Product Line Manager Data management/Aerosol
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi beschikt over meer dan tien jaar ervaring in de instrumentatie van deeltjeszeters en de contaminatiecontrole in cleanrooms. Bij het opbouwen van sterke klantrelaties heeft hij vele mensen geholpen hun cGMP-problemen op te lossen. Buiten het werk is hij een semi-professionele fotograaf, een elektronica-enthousiast, een liefhebber van nieuwe technologieën en een fervent reiziger.

Frank Panofen, PhD
Director en General Manager Life Sciences
Particle Measuring Systems

Dr. Panofen heeft een diploma in scheikunde van de Universiteit Bielefeld en promoveerde in moleculaire en cellulaire biologie aan de Universiteit Osnabrück. Hij heeft uitgebreide ervaring op het gebied van toegepaste farmaceutische microbiologie.
Frank was uitgenodigd spreker op internationale conferenties, waaronder ECA en PDA, met een sterke regulatorische achtergrond in farmaceutica. Hij is een gecertificeerd microbiologisch laboratoriomanager van ECA.