Nowy projekt załącznika 1 do EU-GMP

Załącznik 1 projekt przeglądu © PMS

Rys. 1 - Strategia 1 ©PMS

Rys. 2 - Strategia 2 ©PMS

Autor: Daniele Pandolfi, ©PMS

Autor: Frank Panofen ©PMS

Wstęp

W dniu 20 grudnia po intensywnych badaniach i dyskusjach opublikowano projekt zmiany ZAŁĄCZNIKA 1 („Produkcja sterylnych produktów leczniczych”) dyrektywy UE dotyczącej Dobrej Praktyki Wytwarzania dla leków i substancji czynnych. Ten zaktualizowany dokument będzie stanowił kamień milowy dla koniecznych dostosowań w europejskich organach nadzorczych, które monitorują wnioski o rejestrację leków.

Podczas procesu opracowywania konsultowano się z amerykańską FDA i PIC/S, które współpracowały z UE nad propozycją, co pokazuje, jak ważne jest posiadanie ustandaryzowanych przepisów odzwierciedlających aktualny stan produkcji sterylnych produktów leczniczych.

Dokument ten przedstawia przegląd nowych aspektów monitorowania środowiska w produkcji sterylnej oraz ich potencjalny wpływ na przemysł farmaceutyczny.

Struktura Załącznika 1

Nowa struktura zapewnia kompleksowy przegląd tego, gdzie można znaleźć odpowiednie treści. Podczas gdy wcześniejsza wersja z 2008 roku była słabo zorganizowana i z czasem stała się mozaiką zmian, nowi autorzy uporządkowali zawartość w logiczny, łatwy do zrozumienia sposób.

Osoby odpowiedzialne za jakość i produkcję, zainteresowane monitorowaniem środowiska, łatwo znajdą istotne treści, zwłaszcza w rozdziale 5 „Zakłady produkcyjne” oraz rozdziale 9 „Monitoring środowiska i procesów żywych i nieżywych”.

Łącznie 50 stron zawartości jest znacznie bardziej szczegółowe w porównaniu do 16 stron poprzedniej wersji. Proste wyszukiwanie słów pokazuje znaczenie niektórych aspektów w porównaniu do wersji z 2008 roku. Na przykład słowo „ryzyko” pojawia się 92 razy, podczas gdy wcześniej tylko 20. Również słowo „mikrobiologiczny” występuje teraz 68 razy w porównaniu do 23 poprzednio. Łatwo dostrzec, że koncepcje wytycznych ICH Q8, Q9 i Q10 są wyraźnie obecne w tym nowym dokumencie.

Klasyfikacja i kwalifikacja pomieszczeń czystych

W projekcie Załącznika 1 zawarte są główne zasady normy ISO 14644-1:2015 (rozdział 5.26).

Początkowa liczba punktów poboru próbek, ich równomierne rozmieszczenie oraz związana z tym objętość próbek w strefach krytycznych (klasa A i B) opierają się na tej normie.

Jednak wyraźnie podkreśla się, że są to jedynie minimalne wymagania wystarczające do klasyfikacji pomieszczenia czystego. Wszystkie dalsze decyzje muszą opierać się na wiedzy o procesie i ocenie ryzyka. W przyszłości będzie bardzo trudne uzasadnienie, dlaczego wybrano mniejsze parametry do kwalifikacji, szczególnie przy inspekcji prób z otoczenia produkcyjnego. Jest to ściśle powiązane z zapisami w rozdziale 5.28, gdzie stwierdza się: „Kwalifikacja pomieszczeń czystych (w tym klasyfikacja) powinna być wyraźnie odróżniona od monitorowania środowiska operacyjnego”. Należy wyraźnie rozróżnić poszczególne fazy życia czystego środowiska.

Przedstawmy ten koncept w prostym równaniu:

INITIAL CLASSIFICATION ≠ RE-QUALIFICATION ≠ PROCESS MONITORING
 
Klasyfikacja pomieszczenia czystego, omawiana w normie ISO 14644-1:2015, opiera się na obciążeniu cząstkami. Podawane są graniczne wartości mikrobiologiczne dla tego etapu procesu, ale wprowadzono ważną zmianę w porównaniu do wersji z 2008 roku:

W rozdziale 5.25 usunięto cząstki o wielkości 5 µm lub większej z tabeli granicznych wartości klasyfikacji i kwalifikacji dla klasy A, ale pozostawiono je w zalecanych granicach monitorowania środowiska procesu.

Przyczyny usunięcia granicy 5 µm dla klasy A obejmują między innymi:

• Harmonizację europejskich wymagań z niedawno opublikowaną normą ISO 14644-1, w której granica 5 µm dla klasy ISO 5 została już zniesiona.
• Pobieranie próbek i ograniczenia statystyczne dla cząstek w niskich stężeniach sprawiają, że ta klasyfikacja jest nieadekwatna.
• Z powodu ograniczeń w pobieraniu próbek zarówno dla cząstek w niskich stężeniach, jak i cząstek o wielkości powyżej 1 µm, klasyfikacja dla tej wielkości cząstek jest nieodpowiednia z powodu potencjalnych strat cząstek w systemie poboru próbek.

Zniesienie granicy 5 µm odnosi się wyłącznie do procesu klasyfikacji pomieszczeń czystych. Cząstki o wielkości 5 µm nadal stanowią ważny wskaźnik potencjalnej kontaminacji podczas procesu produkcji i muszą być stale kontrolowane podczas napełniania i wytwarzania.

Rozbieżności w traktowaniu cząstek 5 µm między klasyfikacją a monitorowaniem mają kluczowe znaczenie i mogą prowadzić do dyskusji na temat potencjalnego ryzyka pomijania tych cząstek podczas wstępnej kwalifikacji. Te wielkości muszą mieścić się w określonych granicach podczas monitorowania.

Ugruntowano odpowiedzialność za ustalanie wartości alarmowych i progowych, co jednoznacznie odnosi się do użytkownika pomieszczenia czystego, który musi ustalić odpowiednie wartości na podstawie formalnej oceny ryzyka i analizy rozwoju danych. Ta zmiana podkreśla oczekiwania organów nadzorczych, że producenci powinni ustalać granice działań i alarmowe na podstawie danych historycznych, wiedzy o procesie i podejścia opartego na ryzyku. Ponadto ważne jest nie tylko ustalenie granic cząstek, ale także opracowanie odpowiedniej strategii alarmowej, promującej ocenę normy ISO 14644-2 i jej zalecanych praktyk (sekcja B.3.4).

Przedstawione strategie uwzględniają znaczenie oceny alarmu lub sytuacji alarmowej na podstawie szeregu zdarzeń, a nie pojedynczej wartości punktowej. (Rys. 2 + Rys. 3)

Częstotliwość rekwalifikacji

Rozdział 5.29 stawia wyzwanie dla producentów: półroczna rekwalifikacja stref krytycznych (klasa A i B) staje się standardem w branży. Jest to już powszechna praktyka, ale firmy farmaceutyczne mają różne strategie, które muszą być dokładnie wyjaśnione podczas inspekcji. Nowoczesne technologie, w tym metody w czasie rzeczywistym do określania liczby mikroorganizmów, minimalizujące przestoje związane z procesem rekwalifikacji i zwiększające wydajność, stają się coraz ważniejsze dla sukcesu firm farmaceutycznych.

Załącznik 1 i mikrobiologiczne zanieczyszczenia

Mikrobiologiczne zanieczyszczenia można podzielić na „żywe” i „nieżywe” cząstki. „Nieżywe” zanieczyszczenia są obojętne i nie zawierają mikroorganizmów, a czytelnicy nowej regulacji powinni być zaznajomieni z używanymi terminami fachowymi, aby uniknąć nieporozumień.

Laserowa metoda pomiaru cząstek, zwykle stosowana do określania zawartości „nieżywych” zanieczyszczeń w krytycznym środowisku farmaceutycznym, wykazuje zarówno „nieżywe”, jak i „żywe” cząstki, które składają się z „żywych i hodowalnych” oraz „żywych, ale nie hodowalnych” (VBNC) zanieczyszczeń. Poniższe równanie pokazuje, co można zobaczyć w laserowym pomiarze cząstek:
  NON-VIABLE = INERT
                                                                                                 + VIABLE AND CULTURABLE
                                                                                                 + VIABLE BUT NOT CULTURABLE

To równanie jest bezsensowne, ale jego składniki są szeroko rozpowszechnione i trudne do zmiany. Co najmniej osoby używające tej terminologii powinny być świadome potencjalnych wad wynikających z nawykowego stosowania tego języka.

Pomieszczenia czyste do użytku farmaceutycznego nie są klasyfikowane na podstawie parametrów mikrobiologicznych, lecz pod kątem nieżywości/obojętności. Dlatego rozważania mikrobiologiczne zaczynają się, gdy pomieszczenia są kwalifikowane do zamierzonego użytku.

Podobnie jak w wersji z 2008 roku, ta faza nazywana jest „w eksploatacji”, a proponowane granice działań znajdują się w tabeli 2 projektu. Chociaż wartości w tabeli wyglądają znajomo, wprowadzono kilka ważnych zmian:

• Wartości dla stref klasy A są teraz na poziomie 1 i nie
• Obliczanie średniej wyników nie jest już dozwolone.

W związku z tym producenci nie mogą już „wygładzać” niepożądanych wyników, analizując serię pomiarów.

Każdy wynik powinien być rozpatrywany indywidualnie i powodować odchylenie, które wymaga pełnego dochodzenia. Dotyczy to jednak tylko kwalifikacji fazy „w eksploatacji”, a nie monitorowania procesu. Prawdziwe granice dla rutynowego monitorowania „w eksploatacji” mogą opierać się wyłącznie na danych historycznych i miejscach, częstotliwości, zakresie i czasie monitorowania, opartych na podejściu opartym na ryzyku i danych uzyskanych podczas kwalifikacji, jak opisano w rozdziale 9.5. Może to prowadzić do pewnych niejasności między „działaniem” w fazie kwalifikacji a „działaniem” programu monitorowania rutynowego.

Rozdziały 9.7 i 9.27 nawiązują do wcześniej ustalonych standardów sensownego pobierania próbek, które można znaleźć w innych regulacjach. W zasadzie pobieranie próbek powinno odbywać się tak blisko krytycznego obszaru w środowiskach klasy A, jak to możliwe, bez zagrożenia dla procesu i samego pobierania. Osiągnięcie tego jest długotrwałym dylematem i często wymaga specjalnego podejścia z użyciem technologii jednorazowego użytku.

Frekencja pobierania prób mikrobiologicznych została niemal rewolucyjnie zrewidowana w projekcie Załącznika 1 i powiązana z rosnącą kontrolą procesu opartą na naukowych argumentach. W rozdziale 9.25 podkreśla się, że pobieranie próbek musi być częste i może być przeprowadzane różnymi metodami, pozostawiając producentowi wybór, które metody i dane będą uznane za istotne dla punktu poboru prób. Jak zwykle, wszystkie decyzje muszą być udokumentowane i opierać się na ocenie ryzyka oraz danych historycznych/naukowych. Co ciekawe, te strategie dotyczą również monitorowania personelu (rozdział 9.26). Obecnie producenci starają się unikać wielokrotnego pobierania próbek od operatorów, aby zapobiec nagromadzeniu zanieczyszczeń i związanym z tym ryzyku dla procesu i produktów. Możliwym rozwiązaniem jest wprowadzenie większej liczby technik pobierania próbek, które nie są podatne na resztki, np. użycie patyczków zamiast płyt kontaktowych.

Silniejsze podkreślenie kwalifikacji i monitorowania personelu znajduje się w rozdziale 4.4. Bardziej rygorystyczne wymagania mogą spowodować, że pracownicy będą potrzebować więcej czasu, aby przyczynić się do wydajności firmy (do pełnej kwalifikacji). Dobry personel stanie się jeszcze cenniejszym zasobem w produkcji sterylnych produktów leczniczych.

Istotną zmianą jest to, że podczas rutynowego monitorowania procesu należy nieustannie pobierać próbki żywych mikroorganizmów, jak opisano w rozdziale 9.27. Nie będzie już akceptowalne wykonywanie tylko krótkich momentalnych pomiarów, które nie odzwierciedlają całego procesu produkcyjnego. To podejście zostało zastosowane w wersji z 2008 roku dla „nieżywych” pomiarów i zostało rozszerzone na „żywe”, co stawia przed producentami pewne krótkoterminowe wyzwania. Ciągłe generowanie danych może być osiągnięte jedynie poprzez metody w czasie rzeczywistym lub długoterminowe, tradycyjne pobieranie prób żywych mikroorganizmów, które są quasi-cciągłe.

Odpowiednia kombinacja metod będzie kluczowa dla procesu decyzyjnego, a obserwacja, jak inspektorzy będą egzekwować te wymagania na polu, oraz jak producenci na nie zareagują, będzie interesujące.

Strefy klasy A i B są obecnie traktowane jako niemal równorzędne pod względem monitorowania, a rozdział 9.33 zobowiązuje producentów do identyfikacji wszystkich mikroorganizmów występujących w tych środowiskach aż do poziomu gatunku. To nowe wymaganie podkreśla:

1. Znaczenie strefy B dla jakości końcowego produktu.
2. Potrzebę badań w obu pomieszczeniach czystych.
3. Ważność zrozumienia instrumentów używanych w tych strefach i ich zdolności do przyczyniania się do kontaminacji.

W końcu, trend analizy danych środowiskowych, który jest już stosowany na całym świecie, znalazł swoje odzwierciedlenie w rozdziale 9.33.

Podsumowanie

Dokument konsultacyjny dotyczący nowej wersji Załącznika 1 daje wgląd w nadchodzące trendy regulacyjne. W zakresie monitorowania środowiska szczególny nacisk kładzie się na to, aby producenci opierali swoje decyzje na danych naukowych i historycznych, stosując podejście oparte na ryzyku.

Pod względem mikrobiologicznym i kontroli cząstek, dokument ten może wprowadzić nowoczesne, istotne i naukowo uzasadnione metody monitorowania do świata farmaceutycznego, uzupełniając to rozsądnym podejściem do analizy danych.

Ogólna jakość produktów z pewnością wzrośnie dzięki zatwierdzonemu projektowi, a głębsze i bardziej świadome zrozumienie wydajności pomieszczeń czystych w każdym przedsiębiorstwie powinno być wspierane przez ciągłe dyskusje i ocenę zebranych danych próbnych oraz rozwijanie własnych progów ostrzegawczych i działań. Plany monitorowania powinny być proaktywnie aktualizowane, korzystając z rosnącej wiedzy o procesie i narzędzi oceny ryzyka. Zamiast traktować każdą pojedynczą metodę monitorowania jako odrębną od całości programu, należy ją postrzegać jako część większej całości.

Referencje

1. Projekt Załącznika 1 2017, „Produkcja sterylnych produktów leczniczych”. Wytyczne EU-GMP dotyczące dobrej praktyki wytwarzania leków i substancji czynnych.
2. Eudralex Tom 4 - Załącznik 1 2008
3. ISO 14644-1: 2015 - Norma klasyfikacji pomieszczeń czystych
4. ISO 14644-2:2015 - Norma monitorowania pomieszczeń czystych

Zastrzeżenie prawne

Głównym celem tego dokumentu jest podsumowanie komentarzy i przedstawienie stanowiska autorów wobec najważniejszych zmian zawartych w wersji konsultacyjnej nowego Załącznika 1 z dnia 20 grudnia 2017. Autorzy są w pełni świadomi, że dokument ten nie jest jeszcze ostateczny i stanowi jedynie etap pośredni przed wersją końcową. Niemniej jednak zakłada się, że zawartość projektu odzwierciedla główne stanowisko regulacyjne w Europie.

Autorzy:

Daniele Pandolfi
Product Line Manager Data management/Aerosol
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi ma ponad dziesięć lat doświadczenia w instrumentacji liczników cząstek i kontroli zanieczyszczeń w pomieszczeniach czystych. Pomógł wielu osobom rozwiązać ich problemy zgodności z cGMP, budując silne relacje z klientami. Po pracy jest semi-profesjonalnym fotografem, entuzjastą elektroniki, miłośnikiem nowych technologii i zapalonym podróżnikiem.

Frank Panofen, PhD
Dyrektor i Dyrektor Generalny ds. Nauk o Życiu
Particle Measuring Systems

Dr Panofen posiada dyplom z chemii Uniwersytetu Bielefeld oraz doktorat z biologii molekularnej i komórkowej Uniwersytetu Osnabrück. Posiada szerokie doświadczenie w dziedzinie stosowanej mikrobiologii farmaceutycznej.
Frank był zaproszonym prelegentem na międzynarodowych konferencjach, w tym ECA i PDA, z silnym zapleczem regulacyjnym w branży farmaceutycznej. Jest certyfikowanym kierownikiem laboratorium mikrobiologicznego i menedżerem ECA.