Nový návrh přílohy 1 k EU GMP

Příloha 1 návrh revize © PMS

Obrázek 1 - Strategie 1 ©PMS

Obrázek 2 - Strategie 2 ©PMS

Autor: Daniele Pandolfi, ©PMS

Autor: Frank Panofen ©PMS

Úvod

Dne 20. prosince byl po intenzivním výzkumu a diskuzích zveřejněn návrh na revizi PŘÍLOHY 1 („Výroba sterilních léčiv“) směrnice EU pro DOBROU VÝROBNÍ PRAXI pro léčiva a léčivé přípravky k veřejné připomínce. Tento aktualizovaný dokument představí milník pro nezbytné úpravy v rámci evropských orgánů, které dohlížejí na schvalovací řízení léčiv.

Během tvorby dokumentu byly konzultovány americká FDA a PIC/S Evropskou unií, s níž spolupracovaly na návrhu, což ukazuje, jak je důležité mít k dispozici standardizované předpisy odrážející aktuální stav výroby sterilních léčiv.

Tento dokument poskytuje přehled o nových aspektech environmentálního monitorování ve sterilní výrobě a jejich možných dopadech na farmaceutický průmysl.

Struktura Přílohy 1

Nová struktura poskytuje komplexní přehled o umístění relevantního obsahu. Zatímco předchozí verze z roku 2008 nebyla dobře organizovaná a časem se stala slepencem změn, noví autoři obsah sestavili logickým, snadno pochopitelným způsobem.

Odpovědní pracovníci pro kvalitu a výrobu, kteří mají zájem o environmentální monitorování, snadno najdou relevantní obsah především v kapitole 5 „Provozní prostory“ a kapitole 9 „Životaschopné a neživotaschopné environmentální a procesní monitorování“.

Celkově je obsah s 50 stranami výrazně podrobnější než předchozích 16 stran. Jednoduché vyhledávání slov ukazuje význam určitých aspektů ve srovnání s verzí z roku 2008. Například slovo „riziko“ bylo nalezeno 92krát, zatímco dříve jen 20krát. Také slovo „mikrobiální“ se nyní vyskytuje 68krát oproti 23krátům dříve. Je zřejmé, že koncepty směrnic ICH Q8, Q9 a Q10 jsou v tomto novém dokumentu výrazně zastoupeny.

Klasifikace a kvalifikace čistých prostor

V návrhu přílohy 1 jsou obsaženy většina relevantních základních principů normy ISO 14644-1:2015 (kapitola 5.26).

Počáteční počet vzorkovacích míst, jejich rovnoměrné rozložení a související objem vzorků v kritických zónách (třídy A a B) vychází z této normy.

Je však jasně zdůrazněno, že se jedná pouze o minimální požadavky, které postačují pro klasifikaci čistého prostoru. Všechna další rozhodnutí musí být učiněna na základě znalostí o procesech a hodnocení rizik. V důsledku toho bude v budoucnu velmi obtížné ospravedlnit, proč byly zvoleny nižší parametry pro kvalifikaci, zejména při inspekci vzorků z výrobního prostředí. To úzce souvisí s tvrzením v kapitole 5.28, kde se uvádí: „Kvalifikace čistých prostor (včetně klasifikace) by měla být jasně odlišena od monitorování provozního prostředí.“ Je třeba jasně rozlišit jednotlivé fáze života čistého prostředí.

Pojďme tento koncept shrnout do jednoduché rovnice:

INITIAL CLASSIFICATION ≠ RE-QUALIFICATION ≠ PROCESS MONITORING
 
Klasifikace čistého prostoru, která je upravena normou ISO 14644-1:2015, je založena na znečištění částicemi. Uvádí se mikrobiologické limity pro tuto část procesu, ale došlo k důležité změně oproti verzi z roku 2008:

V kapitole 5.25 byly odstraněny částice o velikosti 5 µm nebo více z tabulky klasifikačních a kvalifikačních limitů pro třídu A, ale zůstaly v doporučených limitech pro monitorování procesního prostředí.

Důvody odstranění hranice 5 µm u třídy A zahrnují mimo jiné:

• Harmonizace evropských požadavků s nedávno vydanou normou ISO 14644-1, ve které byla hranice 5 µm již zrušena v ISO třídě 5.
• Sběr vzorků a statistická omezení pro částice v nízkých koncentracích činí tuto klasifikaci nevhodnou.
• Vzhledem k omezením při sběru vzorků jak pro částice v nízkých koncentracích, tak pro částice větší než 1 µm je klasifikace u této velikosti částic nevhodná kvůli možným ztrátám částic v systému sběru vzorků.

Zrušení hranice 5 µm se týká pouze procesu klasifikace čistého prostoru. Částice o velikosti 5 µm jsou stále důležitým ukazatelem možného znečištění během výrobního procesu a musí být proto průběžně kontrolovány při plnění a výrobě.

Rozdíly v zacházení s částicemi o velikosti 5 µm mezi klasifikací a monitorováním jsou velmi důležité a mohou vést k diskuzím o možném riziku, že při prvotní kvalifikaci nebude brán zřetel na určité velikosti částic. Tyto velikosti musí být při monitorování udržovány v určitých mezích.

Formulace týkající se odpovědnosti za stanovení alarmových a spouštěcích hodnot a limitů byla posílena a jednoznačně odkazuje na uživatele čistého prostoru, který musí tyto hodnoty stanovit na základě formálního hodnocení rizik a analýzy vývoje dat. Tato změna zdůrazňuje očekávání dozorových orgánů, že výrobci stanoví své akční a alarmové hranice na základě historických dat, znalostí o procesech a přístupu založeného na riziku. Dále je důležité nejen stanovit limity částic, ale také zvolit vhodnou strategii alarmů, která podporuje hodnocení normy ISO 14644-2 a jejích doporučených praktik (sekce B.3.4).

Následující strategie zohledňují význam hodnocení alarmu nebo alarmové situace na základě řady událostí a nikoli jednotlivého bodového údaje. (Obr. 2 + Obr. 3)

Frekvence re-kvalifikace

Kapitola 5.29 představuje výzvu pro výrobce: půlroční re-kvalifikace kritických zón (třídy A a B) se stává standardem v průmyslu. Jedná se již o běžnou praxi, ale farmaceutické společnosti mají různé strategie, které musí být důkladně vysvětleny při nadcházejících inspekcích. Moderní technologie, včetně metod v reálném čase pro stanovení mikrobiálního znečištění, které minimalizují prostoj způsobený procesem re-kvalifikace a zvyšují produktivitu, jsou stále důležitější pro úspěch farmaceutických firem.

Příloha 1 a mikrobiální kontaminace

Mikrobiální kontaminace lze rozdělit na „živé“ a „neživé“ částice. „Neživé“ kontaminace jsou inertní a neobsahují mikroorganismy, a čtenáři nových předpisů by měli být seznámeni se všemi odbornými termíny, aby se předešlo nedorozuměním.

Laserová metoda detekce částic, která se běžně používá k určení obsahu „neživých“ kontaminací v kritickém farmaceutickém prostředí, ukazuje jak „neživé“, tak „živé“ částice, které se skládají z „živých a kultivovatelných“ a „živých, ale nekultivovatelných“ (VBNC) kontaminací. Následující rovnice ukazuje, co je vidět při laserové detekci částic:
  NON-VIABLE = INERT
                                 + VIABLE AND CULTURABLE
                                + VIABLE BUT NOT CULTURABLE

Tato rovnice nedává smysl, ale její složky jsou široce rozšířené a proto je těžké je změnit. Nejmenší, co by si měli uživatelé této terminologie uvědomit, jsou možné nevýhody vyplývající z obvyklého používání tohoto jazyka.

Čisté prostory určené pro farmaceutické použití nejsou klasifikovány podle mikrobiologických parametrů, ale podle aspektu neživosti/nemobilnosti. Proto začínají mikrobiologické úvahy až ve fázi kvalifikace prostor určených k zamýšlenému použití.

Stejně jako v roce 2008 je tato fáze označována jako „v provozu“ a navrhované akční limity jsou uvedeny v tabulce 2 návrhu. Ačkoliv se hodnoty v tabulce jeví známé, byly provedeny některé důležité změny:

• Hodnoty pro zóny třídy A jsou nyní na 1 a ne
• Průměrování výsledků již není přípustné.

V důsledku toho není výrobcům již dovoleno „vyhlazovat“ nežádoucí výsledky pohledem na škálu několika měření.

Každý výsledek by měl být posuzován a měl by způsobit odchylku vedoucí k úplnému vyšetření. To však platí pouze pro kvalifikaci fáze „v provozu“ a nikoli pro monitorování procesu. Skutečné limity pro rutinní monitorování „v provozu“ lze stanovit pouze na základě historických dat a míst, frekvence, rozsahu a délky monitorování na základě přístupu založeného na riziku a dat získaných během kvalifikace, jak je uvedeno v kapitole 9.5. To může vést k určitému zmatku mezi „provozem“ v rámci fáze kvalifikace a „provozem“ rutinního monitorovacího programu.

Kapitoly 9.7 a 9.27 vycházejí z dříve stanovených standardů pro smysluplný sběr vzorků, které jsou uvedeny v jiných normách. V podstatě by sběr vzorků měl být prováděn co nejblíže kritické oblasti v prostředí třídy A, aniž by však ohrozil proces či samotný sběr vzorků. Obě tyto cíle jsou dlouhodobou výzvou a často vyžadují speciální přístup s využitím technologií, jako je jednorázová technika.

Frekvence sběru živých vzorků byla v návrhu přílohy 1 téměř revoluční a spojena s rostoucí kontrolou procesu na základě vědecky podložených argumentů. V kapitole 9.25 je zdůrazněno, že sběr vzorků musí být častý a může být prováděn kombinací metod, přičemž je na výrobci, jakou metodiku zvolí a jaké údaje považuje za relevantní. Jako vždy musí být odůvodnění všech rozhodnutí dokumentováno a založeno na hodnocení rizik a historických/vědeckých datech. Zajímavé je, že tyto strategie platí i pro monitorování personálu (kapitola 9.26). V současnosti se výrobci snaží vyhýbat opakovanému sběru vzorků od operátorů, aby zabránili akumulaci kontaminace a s tím souvisejícímu riziku pro proces a produkty. Možným řešením by mohlo být zavedení více technik sběru vzorků, které nejsou náchylné k zadržování zbytků, například použití tamponů místo kontaktních desek.

Silnější důraz na kvalifikaci a monitorování personálu je uveden v kapitole 4.4. Přísnější požadavky mohou vést k tomu, že zaměstnanci budou potřebovat delší dobu, než přispějí k produktivitě podniku (dokud nebudou plně kvalifikovaní). Dobří pracovníci se stanou ještě cennějším zdrojem při výrobě sterilních léčiv.

Podstatnou změnou je, že při rutinním monitorování procesu by měly být průběžně odebírány živé vzorky, jak je popsáno v kapitole 9.27. Už nebude akceptovatelné pouze pořizovat malé okamžité snímky, které necharakterizují celý výrobní proces. Tento koncept byl v roce 2008 použit u „neživých“ počtů a nyní byl rozšířen na „živé“ počty, což přináší některé krátkodobé výzvy pro výrobce. Neustálé generování dat lze dosáhnout buď pomocí metod v reálném čase, nebo dlouhodobými, tradičními živými sběry vzorků, které jsou téměř kontinuální.

Správná kombinace metod bude klíčová pro rozhodovací proces a bude zajímavé sledovat, jak inspektoři tyto požadavky v terénu prosadí a jak na ně budou výrobci reagovat.

Zóny třídy A a B jsou nyní z hlediska jejich monitorování považovány za téměř rovnocenné a kapitola 9.33 zavazuje výrobce k identifikaci všech mikroorganismů v těchto prostředích až na úroveň druhu. Tato nová požadavek zdůrazňuje:

1. Význam zóny B pro kvalitu konečného produktu.
2. Nutnost vyšetření v obou čistých prostorách.
3. Nutnost pochopit nástroje používané v těchto zónách a jejich schopnost přispívat ke kontaminaci.

Už zavedené sledování trendů environmentálních dat konečně našlo své místo v kapitole 9.33

Závěr

Poradní dokument pro novou revizi přílohy 1 poskytuje přehled o nadcházejících regulatorních trendech. Pokud jde o obsah environmentálního monitorování, klade se větší důraz na to, aby výrobci své rozhodnutí zakládali na vědecky podložených a historických datech a používali přístup založený na riziku.

Z pohledu mikrobiologie a kontaminace částicemi může tento dokument zavést moderní, relevantní a vědecky podložené metody monitorování do farmaceutického světa, spolu s rozumným trendovým přístupem při analýze dat.

Celková kvalita produktů se jistě zvýší s přijetím tohoto návrhu, a mělo by být podporováno hlubší a důslednější porozumění výkonu čistých prostor v jednotlivých podnicích prostřednictvím kontinuální diskuse a hodnocení shromážděných vzorkovacích dat a vývoje vlastních varovných a akčních úrovní. Monitorovací plány by měly být proaktivně revidovány s využitím rostoucího poznání o procesech a nástrojích hodnocení rizik. Místo vnímání každého monitorovacího opatření jako izolovaného od celkového programu by měla být považována za součást většího celku.

Reference

1. Draft verze přílohy 1 2017, „Výroba sterilních léčiv“. Směrnice EU-GMP pro dobré výrobní praxe léčiv a léčivých přípravků.
2. Eudralex svazek 4 - Příloha 1 2008
3. ISO 14644-1: 2015 - Norma pro klasifikaci čistých prostor
4. ISO 14644-2:2015 - Norma pro monitorování čistých prostor

Prohlášení o vyloučení odpovědnosti

Hlavním cílem tohoto dokumentu je shrnout komentáře a vyjádřit stanovisko autorů k hlavním změnám obsaženým v konzultační verzi nové přílohy 1 ze dne 20. prosince 2017. Autoři si plně uvědomují, že tento dokument ještě není v konečné fázi a představuje pouze mezistupeň k finální verzi. Přesto se předpokládá, že obsah návrhu odráží hlavní proud názorů a regulatorní pozice v Evropě.

Autoři:

Daniele Pandolfi
Product Line Manager Data management/Aerosol
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi má více než desetileté zkušenosti v oblasti instrumentace počítadel částic a kontroly kontaminace v čistých prostorách. Při budování silných vztahů se zákazníky pomohl mnoha lidem řešit jejich problémy s cGMP. Mimo práci je polo-profesionální fotograf, nadšenec elektroniky, milovník nových technologií a vášnivý cestovatel.

Frank Panofen, PhD
Ředitel a generální manažer Life Sciences
Particle Measuring Systems

Dr. Panofen má diplom z chemie z Bielefeldské univerzity a doktorát z molekulární a buněčné biologie na univerzitě v Osnabrücku. Má rozsáhlé zkušenosti v oblasti aplikované farmaceutické mikrobiologie.
Frank byl pozván jako řečník na mezinárodních konferencích včetně ECA a PDA, s výrazným regulatorním zázemím ve farmaceutickém průmyslu. Je certifikovaným vedoucím mikrobiologického laboratoře a manažerem ECA.