Az új EU-GMP 1. melléklet-tervezet

Melléklet 1 tervezet felülvizsgálata © PMS

Ábra. 1 - Stratégia 1 ©PMS

Ábra. 2 - Stratégia 2 ©PMS

Szerző: Daniele Pandolfi, ©PMS

Szerző: Frank Panofen ©PMS

Bevezetés

2017. december 20-án az EU jó gyártási gyakorlatokra (GMP) vonatkozó irányelvének MELLÉKLET 1 ("Steril gyógyszerek gyártása") módosításának tervezetét nyilvánosan véleményezésre közzétették. Ez a frissített dokumentum mérföldkő lesz a európai hatóságok számára, amelyek a gyógyszerek és hatóanyagok engedélyezési kérelmeit felügyelik, a szükséges alkalmazkodásokban.

A tervezés során az EU konzultált az amerikai FDA-val és a PIC/S-sel, és közösen dolgoztak azon, hogy a javaslat megfeleljen a steril gyógyszergyártás aktuális szabványainak, ami jól mutatja, mennyire fontosak a szabványosított előírások.

Ez a dokumentum áttekintést ad az új környezetfelügyeleti szempontokról a steril gyártásban és azok lehetséges hatásairól a gyógyszeriparra.

Annex 1 felépítése

Az új szerkezet áttekintést nyújt arról, hol találhatók a releváns tartalmak. Míg a 2008-as korábbi verzió nem volt jól szervezett, és idővel egyre inkább széttöredezett, az új szerzők logikus, könnyen érthető módon állították össze a tartalmat.

A minőség- és gyártásfelelősök, akik az környezetfelügyelet iránt érdeklődnek, könnyen megtalálják a releváns tartalmakat különösen az 5. fejezetben "Üzemhelyiségek" és a 9. fejezetben "Életképes és nem életképes környezet- és folyamatfelügyelet".

Az összesen 50 oldalnyi tartalom lényegesen részletesebb, mint az előző 16 oldal. Egy egyszerű keresés megmutatja, mennyire fontosak bizonyos szempontok a 2008-as verzióhoz képest. Például a "kockázat" szó 92-szer fordul elő, míg korábban csak 20 alkalommal. A "mikrobiális" szó most 68-szor szerepel, szemben a korábbi 23-mal. Könnyen látható, hogy az ICH irányelvek Q8, Q9 és Q10 koncepciói hangsúlyosan jelen vannak ebben az új dokumentumban.

Tisztítóhelyiségek osztályozása és kvalifikálása

A tervezetben a legtöbb, az ISO 14644-1:2015 szabvánnyal összhangban álló alapelv megtalálható (5.26 fejezet).

A kezdeti mintavételi helyek száma, azok egyenletes elosztása és a kritikus zónák (A és B osztály) mintavételi volumene ezen szabvány alapján történik.

Ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy ez csak minimális követelmény, amely elegendő egy tisztítóhelyiség osztályozásához. Minden további döntést a folyamatismeret és kockázatértékelés alapján kell meghozni. Ennek eredményeként a jövőben nehéz lesz igazolni, miért választottak alacsonyabb paramétereket a kvalifikáció során, különösen a gyártási környezetből vett minták ellenőrzésekor. Ez szorosan összefügg azzal, hogy a 5.28 fejezetben azt írják: "A tisztítóhelyiségek kvalifikációját (beleértve az osztályozást) világosan meg kell különböztetni a működési környezet felügyeletétől." Világos különbséget kell tenni a tiszta környezet különböző életciklusaiban.

Vegyük ezt a fogalmat egy egyszerű egyenletbe:

KEZDETİ OSZTÁLYOZÁS ≠ ÚJRAKVALIFIKÁLÁS ≠ FOLYAMATFELÜGYELET
 
A tisztítóhelyiség osztályozása, amelyet az ISO 14644-1:2015 szabvány kezel, a részecskeszennyeződésen alapul. A folyamat ezen részéhez mikrobiális határértékeket adnak meg, de fontos változás történt a 2008-as verzióhoz képest:

Az 5.25 fejezetben az 5 µm vagy nagyobb részecskék eltávolításra kerültek az A osztály osztályozási és kvalifikációs határérték táblázatából, de továbbra is szerepelnek az ajánlott felügyeleti határértékek között.

A 5 µm-es határérték eltávolításának okai többek között:

• Az európai követelmények harmonizálása a nemrégiben kiadott ISO 14644-1 szabvánnyal, amelyben az 5 µm-es határértéket az ISO 5 osztályban már megszüntették.
• A mintavételi és a statisztikai korlátozások alacsony koncentrációjú részecskék esetén nem teszik alkalmassá ezt az osztályozást.
• A mintavételi korlátozások miatt, különösen az 1 µm-nél nagyobb részecskék esetében, ez az osztályozás nem alkalmas, mivel a mintavételi rendszerben részecskelosszusok fordulhatnak elő.

A 5 µm-es határérték eltörlése csak a tisztítóhelyiség osztályozására vonatkozik. A 5 µm-es részecskék továbbra is fontos indikátorai lehetnek a gyártási folyamat során fellépő szennyeződésnek, ezért a töltés és gyártás során folyamatos ellenőrzés alatt kell tartani őket.

A 5 µm-es részecskék kezelésében mutatkozó eltérések az osztályozás és a felügyelet között jelentős problémákat okozhatnak, és vitákhoz vezethetnek arról, hogy az elsődleges kvalifikáció során miért nem veszik figyelembe bizonyos részecskeméreteket. Ezeknek a méreteknek a felügyelet során bizonyos határok között kell maradniuk.

A figyelmeztetési és riasztási szintek meghatározásáért és a határértékekért felelős személy szerepét megerősítették, és egyértelműen a tisztítóhelyiség felhasználójára vonatkozik, aki a megfelelő értékeket formális kockázatértékelés és adat-elemzés alapján határozza meg. Ez a változás hangsúlyozza a felügyeleti hatóságok elvárását, hogy a gyártók saját akció- és riasztási határértékeiket a történelmi adatok, a folyamatismeret és a kockázatalapú megközelítés alapján állapítsák meg. Emellett fontos nemcsak a részecskeméretek határértékeinek meghatározása, hanem egy megfelelő riasztási stratégia kialakítása is, amely támogatja az ISO 14644-2 és ajánlott gyakorlatai értékelését (B.3.4 szakasz).

A következő stratégiák figyelembe veszik a riasztás vagy riasztási helyzet értékelésének fontosságát eseménysorozat alapján, nem pedig egyetlen mérési pontértéken (2. ábra + 3. ábra)

Újrakerülési gyakoriság

Az 5.29 fejezet kihívást jelent a gyártóknak: a kritikus zónák (A és B osztály) féléves újrakvalifikálása a gyakorlatban már szinte alapkövetelmény. Ez már széles körben elterjedt, de a gyógyszergyártók különböző stratégiákat alkalmaznak, amelyeket részletesen ismertetni kell az ellenőrzések során. A modern technológiák, beleértve a valós idejű módszereket a mikrobiális szennyeződések mérésére, amelyek minimalizálják az újrakvalifikálási folyamat miatti kieséseket és növelik a termelékenységet, egyre fontosabbak lesznek a gyógyszergyárak sikeréhez.

Annex 1 és mikrobiális szennyeződések

A mikrobiális szennyeződések "életképes" és "nem életképes" részecskékre oszthatók. A "nem életképes" szennyeződések inert anyagok, mikroorganizmusokat nem tartalmaznak, és a rendelet olvasóinak tájékoztatása érdekében fontos, hogy minden szakmai kifejezést megismerjenek, hogy elkerüljék a félreértéseket.

A lézer alapú részecskeszámlálás, amelyet általában a "nem életképes" szennyeződések mérésére használnak kritikus gyógyszergyártási környezetben, mind "nem életképes", mind "életképes" részecskéket jelez, amelyek "életképes és tenyészthető" illetve "életképes, de nem tenyészthető" (VBNC) szennyeződésekből állnak. Az alábbi egyenlet mutatja, mit látunk a lézeres részecskeszámlálás során:
  NON-VIABLE = INERT
                                                                                             + VIABLE AND CULTURABLE
                                                                                             + VIABLE BUT NOT CULTURABLE

Ez az egyenlet értelmetlen, de összetevői széles körben elterjedtek, ezért nehéz változtatni rajtuk. Legalábbis azoknak, akik ezt a terminológiát használják, tudatában kell lenniük a lehetséges hátrányoknak, amelyek a szokásos nyelvhasználatból erednek.

A gyógyszerészeti felhasználású tisztítóhelyiségeket nem mikrobiológiai paraméterek szerint osztályozzák, hanem a nem életképes/teherbíró képesség szempontjából. Ezért a mikrobiológiai szempontokat akkor veszik figyelembe, amikor a helyiségeket a tervezett felhasználásra kvalifikálják.

Ahogyan a 2008-as verzióban, ez a szakasz "üzemben" állapotnak van nevezve, és a javasolt akcióhatárértékek megtalálhatók a tervezet 2. táblázatában. Bár az értékek ismerősek lehetnek, néhány fontos változtatás történt:

• A Zóna A értékei most 1-re csökkentek, nem pedig
• Az eredmények átlagolása már nem megengedett.

Ennek eredményeként a gyártók már nem fogadhatják el, hogy a nem kívánt eredményeket több mérés skálájának figyelembevételével "kiegyenlítsék".

Az egyes eredményeket külön-külön kell értékelni, és olyan eltérést kell okozniuk, ami teljes körű vizsgálatot tesz szükségessé. Ez azonban csak az "üzemben" lévő szakasz kvalifikációjára vonatkozik, nem pedig a folyamat felügyeletére. Az igazi határértékek a rutin "üzemben" történő felügyelethez csak történelmi adatok, helyszínek, gyakoriság, kiterjedés és időtartam alapján, kockázatalapú megközelítés és a kvalifikáció során gyűjtött adatok szerint állapíthatók meg, ahogy a 9.5 fejezetben ismertetjük. Ez okozhat némi zavart a kvalifikációs szakasz "működése" és a rutin felügyeleti program "működése" között.

A 9.7 és 9.27 fejezetek a más szabványokban is megtalálható, értelmes mintavételi elveket követik. Alapvetően a mintavétel a lehető legközelebb kell, hogy történjen a kritikus területekhez az A osztályú környezetben, anélkül, hogy veszélyeztetné a folyamatot vagy a mintavételt. Mindkettő eléréséhez hosszú távú dilemma szükséges, gyakran speciális megközelítést igényel, például egyszer használatos technológiák alkalmazásával.

A mikrobiális mintavétel gyakorisága az Annex 1 tervezetében szinte forradalmi módon újult meg, és a folyamat tudományosan megalapozott ellenőrzésével társul. A 9.25 fejezet rámutat, hogy a mintavétel gyakori kell, hogy legyen, és több módszer kombinációjával végezhető, a gyártó döntése szerint, hogy melyik módszert és milyen adatokat tekinti relevánsnak a mintavételi helyszín esetében. Mint mindig, minden döntést dokumentálni kell, és kockázatértékelésen, valamint történelmi/tudományos adatokon kell alapulnia. Érdekes módon ezek a stratégiák a személyzet felügyeletére is vonatkoznak (9.26 fejezet). Jelenleg a gyártók kerülik a többszöri mintavételt a dolgozókról, hogy elkerüljék a szennyeződés felhalmozódását és a folyamat vagy termékek kockázatának növekedését. Egy lehetséges megoldás lehet több, nem visszanyúlós mintavételi technika bevezetése, például tampont használva kontaktlemez helyett.

Erősebb hangsúlyt kap a személyzet kvalifikációja és felügyelete a 4.4 fejezetben. A szigorúbb követelmények miatt a dolgozók hosszabb időt vehetnek igénybe ahhoz, hogy hozzájáruljanak a vállalat termelékenységéhez (amíg teljesen kvalifikáltak lesznek). A jó személyzet még értékesebb erőforrás lesz a steril gyógyszerek gyártásában.

Egy lényeges változás, hogy a rutin folyamatfelügyelet során folyamatosan kell mintákat venni életképes részecskékből, ahogyan az a 9.27 fejezetben le van írva. Már nem fogadható el, hogy csak rövid pillanatképeket veszünk, amelyek nem írják le az egész gyártási folyamatot. Ezt a koncepciót a 2008-as verzió "nem életképes" számlálására alkalmazták, és most kiterjesztették az "életképes" számlálásokra, ami rövid távon néhány kihívást jelent a gyártóknak. Az adatok folyamatos gyűjtése csak valós idejű módszerekkel vagy hosszabb távú, hagyományos életképes mintavételekkel érhető el, amelyek kvázi folyamatosak.

A módszerek megfelelő kombinációja döntő lesz a döntéshozatalban, és érdekes lesz figyelni, hogyan érvényesítik ezeket az elvárásokat a helyszínen az ellenőrök, és hogyan reagálnak a gyártók.

A 9.33 fejezetben a Zónák A és B kezelését szinte egyenértékűként kezelik a felügyelet szempontjából, és kötelezik a gyártókat arra, hogy az ezekben a környezetekben előforduló mikroorganizmusokat az arctól a faj szintig azonosítsák. Ez az új követelmény hangsúlyozza:

1. A B zóna fontosságát a végtermék minősége szempontjából.
2. A vizsgálatok szükségességét mindkét tisztítóhelyiségben.
3. A használatban lévő eszközök és azok szennyezéshez való hozzájárulási képességének megértését.

A környezeti adatok trendje már világszerte bevezetésre került, és végre megtalálta helyét a 9.33 fejezetben.

Összegzés

A javaslat az Annex 1 új verziójára betekintést nyújt a közelgő szabályozási trendekbe. A környezetfelügyelet tartalmát illetően nagy hangsúlyt fektetnek arra, hogy a gyártók tudományosan megalapozott és történelmi adatokra alapozva hozzák meg döntéseiket, kockázatalapú megközelítést alkalmazva.

Az mikrobiológia és a részecskeszennyeződés szempontjából ez a dokumentum modern, releváns és tudományosan megalapozott felügyeleti módszereket vezethet be a gyógyszeriparba, továbbá egy értelmes adat-elemzési trendet is támogat.

A termékek összminősége várhatóan növekedni fog a tervezet jóváhagyásával, és erősebb, mélyebb megértés alakulhat ki minden vállalat tisztatéri teljesítményéről, folyamatos viták és értékelések révén a gyűjtött minták adatairól, valamint egyedi figyelmeztető és akciós szintek kialakításáról. A felügyeleti terveket proaktívan kell felülvizsgálni, kihasználva a folyamat és a kockázatelemző eszközök növekvő ismeretét. Nem szabad minden egyes felügyeleti intézkedést elszigetelten kezelni, hanem a nagyobb rendszer részeként tekinteni rájuk.

Referenciák

1. Annex 1 tervezet 2017, "Steril gyógyszerek gyártása". Az EU GMP irányelvek a jó gyártási gyakorlatról gyógyszerek és hatóanyagok számára.
2. Eudralex 4. kötet - Annex 1 2008
3. ISO 14644-1: 2015 - Szabvány a tisztítóhelyiségek osztályozására
4. ISO 14644-2:2015 - Tisztítóhelyiség felügyeleti szabvány

Felelősség kizárása

A fő cél ennek a dokumentumnak az összefoglalása, a szerzők álláspontjának bemutatása a 2017. december 20-i új Annex 1 konzultációs verziójában szereplő legfontosabb változásokról. A szerzők teljes mértékben tudatában vannak annak, hogy ez a dokumentum még nem végleges, csupán egy köztes lépés a végső verzió felé. Ennek ellenére feltételezik, hogy a tervezet tartalma tükrözi a fő irányvonalat az európai szabályozói állásponttal kapcsolatban.

Szerzők:

Daniele Pandolfi
Terméksorvezető Adatkezelés / Aeroszol
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi több mint tíz év tapasztalattal rendelkezik részecskeszámlálók műszerezésében és a szennyeződések ellenőrzésében tisztaterekben. Erős ügyfélkapcsolatok kiépítésében segített sokaknak megoldani cGMP problémáikat. A munka mellett félig profi fotós, elektronikai rajongó, új technológiák szerelmese és utazó.

Frank Panofen, PhD
Igazgató és általános igazgató az Élet Tudományok területén
Particle Measuring Systems

Dr. Panofen kémia diplomát szerzett a Bielefeldi Egyetemen, majd molekuláris és sejtbiológiai doktori fokozatot az Osnabrücki Egyetemen. Széles körű tapasztalattal rendelkezik az alkalmazott gyógyszerészeti mikrobiológiában.
Frank meghívott előadó volt nemzetközi konferenciákon, többek között az ECA és PDA rendezvényein, erős szabályozói háttérrel a gyógyszeriparban. Az ECA által tanúsított mikrobiológiai laborvezetői minősítéssel rendelkezik.