El nuevo borrador del Anexo 1 de las GMP de la UE

Anexo 1 revisión preliminar © PMS

Fig. 1 - Estrategia 1 ©PMS

Fig. 2 - Estrategia 2 ©PMS

Autor: Daniele Pandolfi, ©PMS

Autor: Frank Panofen ©PMS

Introducción

El 20 de diciembre, tras una investigación y discusión exhaustivas, se publicó para consulta pública el borrador de una revisión del ANEXO 1 ("Fabricación de medicamentos estériles") de la Directiva de la UE sobre buenas prácticas de fabricación para medicamentos y principios activos. Este documento actualizado marcará un hito en los ajustes necesarios dentro de las autoridades europeas encargadas de supervisar las solicitudes de autorización de medicamentos.

Durante el proceso de elaboración, la FDA estadounidense y el PIC/S fueron consultados por la UE y colaboraron con ella en la propuesta, lo que demuestra la importancia de contar con regulaciones estandarizadas que reflejen el estado actual de la fabricación de medicamentos estériles.

Este documento ofrece una visión general de los nuevos aspectos de la vigilancia ambiental en la fabricación de productos estériles y sus posibles impactos en la industria farmacéutica.

Estructura del Anexo 1

La nueva estructura proporciona una visión integral de dónde se encuentran los contenidos relevantes. Mientras que la versión anterior de 2008 no estaba bien organizada y con el tiempo se convirtió en un mosaico de cambios, los nuevos autores han organizado el contenido de manera lógica y fácil de entender.

Los responsables de calidad y producción interesados en la vigilancia ambiental podrán encontrar fácilmente los contenidos relevantes, especialmente en el capítulo 5 "Sitios de operación" y en el capítulo 9 "Vigilancia ambiental y de procesos en ambientes y procesos vivos y no vivos".

Con un total de 50 páginas, el contenido es mucho más extenso en comparación con las 16 páginas de la versión anterior. Una búsqueda simple de palabras muestra la importancia de ciertos aspectos en comparación con la versión de 2008. Por ejemplo, la palabra "riesgo" aparece 92 veces, mientras que en la versión anterior solo 20. También la palabra "microbiano" aparece ahora 68 veces frente a 23 antes. Es fácil ver que los conceptos de las directrices ICH Q8, Q9 y Q10 están claramente representados en este nuevo documento.

Clasificación y calificación de salas limpias

En el borrador del Anexo 1, se incluyen la mayoría de los principios fundamentales de la norma ISO 14644-1:2015 (capítulo 5.26).

El número inicial de puntos de muestreo, su distribución uniforme y el volumen de muestreo asociado en zonas críticas (Grados A y B) se basan en esta norma.

Sin embargo, se hace hincapié en que estos son solo los requisitos mínimos necesarios para la clasificación de una sala limpia. Todas las decisiones adicionales deben basarse en conocimientos del proceso y evaluación de riesgos. Como resultado, en el futuro será muy difícil justificar por qué se eligieron parámetros menores para la calificación, especialmente en la inspección de muestras en el entorno de fabricación. Esto está estrechamente relacionado con la declaración en el capítulo 5.28, donde se indica: "La calificación de salas limpias (incluida la clasificación) debe distinguirse claramente de la vigilancia del entorno operativo". Es necesario hacer una distinción clara entre las diferentes fases de vida de un entorno limpio.

Vamos a expresar este concepto en una ecuación sencilla:

CLASIFICACIÓN INICIAL ≠ RE-CALIFICACIÓN ≠ VIGILANCIA DEL PROCESO
 
La clasificación de una sala limpia, que se trata en la norma ISO 14644-1:2015, se basa en la carga de partículas. Se indican límites microbiológicos para esta parte del proceso, pero hubo un cambio importante respecto a la versión de 2008 de la guía:

En el capítulo 5.25, se eliminaron las partículas de tamaño 5 µm o más de la tabla de límites de clasificación y calificación para la Clase A, pero permanecen en los límites recomendados para la vigilancia del entorno del proceso.

Las razones para eliminar el límite de 5 µm en la Clase A incluyen, entre otras:

• Harmonización de los requisitos europeos con la norma ISO 14644-1 recientemente publicada, en la que ya se eliminó el límite de 5 µm en la ISO Clase 5.
• Las restricciones en la toma de muestras y en las estadísticas para partículas en bajas concentraciones hacen que esta clasificación sea inapropiada.
• Debido a las limitaciones en la toma de muestras tanto para partículas en bajas concentraciones como para partículas de tamaño superior a 1 µm, una clasificación en este tamaño de partícula no es adecuada debido a posibles pérdidas en el sistema de muestreo.

La eliminación del límite de 5 µm se refiere únicamente al proceso de clasificación de salas limpias. Las partículas de 5 µm siguen siendo un indicador importante de posible contaminación durante el proceso de fabricación y, por tanto, deben mantenerse bajo control durante el llenado y la fabricación.

Las discrepancias en el tratamiento de partículas de 5 µm entre la clasificación y la vigilancia son de suma importancia y pueden dar lugar a debates sobre el posible riesgo de no considerar ciertos tamaños de partículas en la calificación inicial. Estos tamaños deben mantenerse dentro de ciertos límites durante la vigilancia.

La formulación respecto a la responsabilidad en la definición de valores de alarma y límites de acción se ha reforzado y claramente se refiere al usuario de la sala limpia, quien debe establecer estos valores basándose en una evaluación formal de riesgos y en un análisis de la evolución de los datos. Este cambio subraya la expectativa de las autoridades regulatorias de que los fabricantes establezcan sus límites de acción y alarma basándose en datos históricos, conocimiento del proceso y un enfoque basado en riesgos. Además, es importante no solo establecer límites de partículas, sino también una estrategia de alarma adecuada que fomente la evaluación según la ISO 14644-2 y sus prácticas recomendadas (sección B.3.4).

Las siguientes estrategias consideran la importancia de evaluar una alarma o situación de alarma mediante una serie de eventos y no solo un valor puntual. (Fig. 2 + Fig. 3)

Frecuencia de la re-calificación

El capítulo 5.29 presenta un desafío para los fabricantes: la re-calificación semestral de las zonas críticas (Grados A y B) se está convirtiendo en un estándar en la industria. Esto ya es una práctica ampliamente adoptada, pero las empresas farmacéuticas tienen diferentes estrategias que deben explicarse exhaustivamente en futuras inspecciones. Tecnologías modernas, incluyendo métodos en tiempo real para determinar la carga microbiana, que minimizan los tiempos de inactividad causados por el proceso de re-calificación y aumentan la productividad, son cada vez más importantes para el éxito de las empresas farmacéuticas.

Annex 1 y contaminaciones microbianas

Las contaminaciones microbianas pueden dividirse en partículas "viables" y "no viables". Las contaminaciones "no viables" son inertes y no contienen microorganismos, por lo que los lectores de la nueva regulación deben estar informados sobre todos los términos técnicos utilizados para evitar malentendidos.

La medición láser de partículas, que se usa típicamente para determinar el contenido de contaminantes "no viables" en un entorno farmacéutico crítico, detecta tanto partículas "no viables" como "viables", que se componen de contaminantes "viables y cultivables" y "viables pero no cultivables" (VBNC). La siguiente ecuación muestra lo que se observa en la medición láser de partículas:
  NO VIABLE = INERTE
                                                               + VIABLE Y CULTIVABLE
                                                               + VIABLE PERO NO CULTIVABLE

Esta ecuación no tiene sentido, pero sus componentes están muy extendidos y son difíciles de cambiar. Al menos, quienes usan esta terminología deben ser conscientes de las posibles desventajas que conlleva el uso habitual de estos términos.

Las salas limpias para uso farmacéutico no se clasifican según parámetros microbiológicos, sino según el aspecto de no viabilidad/portabilidad. Por lo tanto, las consideraciones microbiológicas comienzan cuando las salas se califican para su uso previsto.

Como en la versión de 2008, esta fase se denomina "en operación", y los límites de acción propuestos se encuentran en la tabla 2 del borrador. Aunque los valores en la tabla parecen familiares, se han realizado algunos cambios importantes:

• Los valores para las zonas de Clase A ahora son 1 y no
• Ya no se permite calcular una media de los resultados.

Por lo tanto, ya no está permitido a los fabricantes "suavizar" resultados no deseados considerando varias mediciones en una escala.

Cada resultado individual debe considerarse y causar una desviación que conduzca a una investigación completa. Sin embargo, esto solo aplica para la calificación de la fase "en operación" y no para la vigilancia del proceso. Los límites reales para la vigilancia rutinaria "en operación" solo pueden basarse en datos históricos y en lugares, frecuencia, alcance y duración de la vigilancia, siguiendo un enfoque basado en riesgos y en los datos recopilados durante la calificación, como se indica en el capítulo 9.5. Esto puede generar cierta confusión entre el "funcionamiento" en la fase de calificación y el "funcionamiento" del programa de vigilancia rutinaria.

Los capítulos 9.7 y 9.27 siguen los estándares previamente establecidos para una toma de muestras significativa, que se encuentran en otras normativas. En esencia, la toma de muestras debe realizarse lo más cerca posible del área crítica en entornos de Clase A, sin comprometer el proceso ni la propia toma de muestras. Lograr ambos objetivos es un dilema de larga data y a menudo requiere un enfoque especial usando tecnologías como técnicas de un solo uso.

La frecuencia de las muestras viables se ha renovado casi de forma revolucionaria en el borrador del Anexo 1, vinculada a un control del proceso cada vez mayor basado en argumentos científicos. En el capítulo 9.25 se señala que la toma de muestras debe ser frecuente y puede realizarse mediante una combinación de métodos, dejando al fabricante decidir qué tipo de metodología y qué datos resultantes son relevantes para el punto de muestreo. Como siempre, la justificación de todas las decisiones debe documentarse y basarse en una evaluación de riesgos y en datos históricos/científicos. Curiosamente, estas estrategias también se aplican a la vigilancia del personal (capítulo 9.26). Actualmente, los fabricantes tienden a evitar múltiples muestreos de operadores para prevenir acumulación de contaminación y riesgos asociados para el proceso y los productos. Una posible solución sería introducir técnicas de muestreo que no sean susceptibles a residuos, como el uso de hisopos en lugar de placas de contacto.

Una mayor énfasis en la calificación y vigilancia del personal se encuentra en el capítulo 4.4. Los requisitos más estrictos podrían hacer que los empleados tarden más en contribuir a la productividad de la empresa (hasta estar completamente calificados). Un buen personal se convierte en un recurso aún más valioso en la fabricación de medicamentos estériles.

Un cambio importante es que en la vigilancia rutinaria del proceso se deben tomar continuamente muestras viables, como se describe en el capítulo 9.27. Ya no será aceptable tomar solo instantáneas pequeñas que no caractericen todo el proceso de fabricación. Este concepto, que en la versión de 2008 se aplicaba a conteos no viables, ahora se extiende a conteos viables, lo que presenta algunos desafíos a corto plazo para los fabricantes. La generación continua de datos solo puede lograrse mediante métodos en tiempo real o mediante muestreos viables tradicionales a largo plazo, que sean cuasi-continuos.

La combinación adecuada de métodos será crucial para el proceso de decisión y será interesante observar cómo los inspectores aplican estos requisitos en el campo y cómo reaccionan los fabricantes.

Las zonas de Clase A y B ahora se consideran casi iguales en cuanto a su tratamiento desde la perspectiva de la vigilancia, y el capítulo 9.33 obliga a los fabricantes a identificar todos los microorganismos presentes en estos entornos, hasta el nivel de especie. Este nuevo requisito subraya:

1. La importancia de la zona B para la calidad del producto final.
2. La necesidad de investigar en ambos salas limpias.
3. La necesidad de comprender los instrumentos utilizados en estas zonas y su capacidad para contribuir a la contaminación.

La tendencia mundial ya implementada de análisis de datos ambientales ha sido finalmente reflejada en el capítulo 9.33.

Conclusión

El documento de consulta para la nueva revisión del Anexo 1 ofrece una visión de las futuras tendencias regulatorias. En cuanto al contenido de la vigilancia ambiental, se enfatiza que los fabricantes deben basar sus decisiones en datos científicos e históricos, aplicando un enfoque de gestión de riesgos.

Desde la perspectiva de la microbiología y el control de partículas, este documento puede introducir métodos de vigilancia modernos, relevantes y basados en la ciencia en el mundo farmacéutico, además de promover un enfoque racional en el análisis de datos.

La calidad general de los productos seguramente aumentará con el borrador publicado, y se debería fomentar una comprensión más profunda y sólida del rendimiento de las salas limpias en cada empresa, mediante una discusión y evaluación continuas de los datos de muestreo recopilados y el desarrollo de niveles de advertencia y acción personalizados. Los planes de vigilancia deben revisarse proactivamente, aprovechando el conocimiento del proceso y las herramientas de evaluación de riesgos. En lugar de considerar cada medida de vigilancia de forma aislada, deben verse como parte de un todo mayor.

Referencias

1. Versión preliminar del Anexo 1 2017, "Fabricación de medicamentos estériles". Guía de la UE sobre buenas prácticas de fabricación de medicamentos y principios activos.
2. Eudralex Volumen 4 - Anexo 1 2008
3. ISO 14644-1:2015 - Norma para la clasificación de salas limpias
4. ISO 14644-2:2015 - Norma de vigilancia de salas limpias

Descargo de responsabilidad

El objetivo principal de este documento es resumir los comentarios y presentar la postura de los autores respecto a los cambios más importantes incluidos en la versión de consulta del nuevo Anexo 1 del 20 de diciembre de 2017. Los autores son plenamente conscientes de que este documento aún no está en su fase final y que solo representa un paso intermedio hacia la versión definitiva. Sin embargo, se asume que el contenido del borrador refleja en gran medida la opinión predominante en la posición regulatoria en Europa.

Autores:

Daniele Pandolfi
Gerente de línea de productos Gestión de datos/Aerosoles
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi cuenta con más de diez años de experiencia en instrumentación de contadores de partículas y control de contaminación en salas limpias. Ha ayudado a muchas personas a resolver sus problemas de cGMP mediante la construcción de relaciones sólidas con clientes. Fuera del trabajo, es un fotógrafo semiprofesional, entusiasta de la electrónica, amante de las nuevas tecnologías y viajero apasionado.

Frank Panofen, PhD
Director y Gerente General de Ciencias de la Vida
Particle Measuring Systems

El Dr. Panofen tiene un diploma en Química por la Universidad de Bielefeld y doctorado en Biología Molecular y Celular por la Universidad de Osnabrück. Posee amplia experiencia en microbiología farmacéutica aplicada.
Frank ha sido ponente invitado en conferencias internacionales, incluyendo ECA y PDA, con un sólido respaldo regulatorio en farmacéutica. Es director de laboratorio microbiológico certificado por la ECA.