Comptage - Quand ça fait vraiment du bruit

Tableau 1

La microbiologie pharmaceutique n’est – comparée à d’autres domaines de la vie – pas particulièrement riche en cas spectaculaires. Cela témoigne d’une part du haut niveau de standard, mais soulève d’autre part inévitablement la question de l’adéquation des efforts déployés. Lorsqu’on interroge des microbiologistes pharmaceutiques allemands sur des cas microbiologiques remarquables survenus ces dernières années, le mot « Centre de pharmacie industrielle de New England (NECC) 2010 » revient parfois. Ici, sur le service de néonatologie, trois décès regrettables ont eu lieu après des infusions contaminées par Escherichia hermannii et Enterobacter cloacae. Malheureusement, cette affaire n’a pas été accompagnée de rapports d’enquête officiels, ce qui a conduit à supposer qu’un verre de flacon aurait présenté des fissures. Ni le fabricant ni la pharmacie hospitalière n’ont pu identifier les germes responsables. Ce résultat maigre des investigations complémentaires est regrettable, compte tenu des efforts importants déployés dans le domaine de la microbiologie pharmaceutique et de l’assurance qualité. La tendance humaine évidente à minimiser, dissimuler ou masquer ces incidents aurait dû être contrée par le souhait collectif de demander, pour des raisons de sécurité des médicaments, un maximum de transparence. Ainsi, on se prive de la possibilité d’« apprendre des erreurs (des autres) » dans le cadre des bonnes pratiques de fabrication (GMP).

Encore plus incompréhensible est la faible attention médiatique et spécialisée que le cas de la société américaine New England Compounding Center (NECC) suscite depuis l’automne dernier dans notre pays :

Après administration de méthylprednisolone acétate (non conservé, 3 lots), formulé individuellement pour chaque patient et injecté intradurale, des méningites ont été observées dans au moins 19 États américains. La cause initiale était deux champignons (Exserohilum rostratum et Aspergillus sp.).

À ce jour, plus de 700 cas enregistrés ont fait état de 54 décès ! Cela équivaut à peu près au bilan de la vague EHEC en 2011 (BECKMANN 2011). Lors d’investigations sur diverses séries de lots, en plus de champignons, diverses Bacillaceae ont été détectées, indiquant de graves lacunes en hygiène (voir tableau 1).

Après la révélation de ces faits, la FDA et le CDC (Centers for Disease Control and Prevention) ont été impliqués, et plusieurs contrôles ont été lancés. La détection de ces cas est difficile en raison du long délai d’incubation avant l’apparition de symptômes plutôt non spécifiques. On doit donc également s’attendre à un nombre important de cas non déclarés.

De façon piquante, la société NECC était déjà sous surveillance des autorités depuis au moins 2006. À cette époque, – comme le montrent les interrogations de Margaret Hamburg, responsable de la FDA, devant une commission du Sénat américain – une lettre d’avertissement était en préparation, mais elle a été stoppée par les juristes de la FDA, notamment parce qu’on attendait l’adoption d’une directive de la FDA pour les centres de compounding, et qu’on craignait une responsabilité juridique. Cela rappelle le cas de la fermeture tardive de la boulangerie Müller-Brot à Freising début 2012. Il était alors connu que, depuis plusieurs années, les autorités (LGL, Office régional bavarois pour la santé et l’alimentation) étaient conscientes du problème de nuisibles. Selon des sources bien informées, les juristes internes auraient également empêché une action plus rapide (mot-clé : responsabilité administrative et réflexion sur une fermeture partielle de l’entreprise concernée, ANONYM 2012).

De manière cohérente, la FDA a élargi ses investigations à d’autres produits de NECC ainsi qu’à d’autres centres de compounding. Cela a été effectué par échantillonnage, compte tenu du grand nombre d’établissements comparables (environ 2 800 aux États-Unis). Des défauts similaires ont été trouvés, confirmant l’intention initiale de la FDA d’établir sa propre directive. Une photo aérienne de l’établissement concerné montre une installation située à proximité immédiate d’une entreprise de recyclage (!) et de sociétés de transport avec stockage de conteneurs à l’air libre (information de D. Müller, 23.01.2013). En conséquence, sept rappels supplémentaires ont été lancés.

Les inspecteurs de la FDA ont relevé les défauts suivants :
•  Mauvais contrôle microbiologique
•  Mauvaise gestion de l’air
•  Présence de corps étrangers dans les produits (particules noires)

Un point important à souligner ici : aux États-Unis, on attend d’un produit non stérile qu’il soit exempt d’« organismes indésirables », c’est-à-dire de germes non souhaités (CFR 211.113, 211.165). Cela inclut, outre les micro-organismes spécifiés, tous ceux qui, par exemple, ont été remarqués lors de l’utilisation de médicaments ou qui pourraient poser problème. Ici, comme dans le cadre de la Pharmacopée européenne, on attend une évaluation critique des données microbiologiques. Des analyses de risques (Risk Assessments) sont nécessaires (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

Il est un fait que l’administration intradurale d’un glucocorticoïde, qui réduit fortement la défense locale contre l’infection, permet à n’importe quel germe, même le plus inoffensif, de provoquer une maladie infectieuse. Par conséquent, la stérilité doit être particulièrement exigée et assurée, ce qui se traduit également par une bonne pratique médicale lors de telles interventions invasives.

Les législateurs américains réagissent désormais : une obligation d’enregistrement pour les centres de compounding sera instaurée. La directive de la FDA sera également adoptée.

Pour une autorité que nous rencontrons généralement en Allemagne avec une posture rigide, les déclarations de la responsable de la FDA paraissent presque révolutionnaires :

« J’aurais souhaité agir plus tôt »

La FDA ne serait pas la FDA si elle ne lançait pas immédiatement l’annonce attendue :

« J’aurais souhaité que nous soyons plus agressifs, et je peux vous assurer que nous le sommes désormais. »

Références :

Anonymus : Message du 14.11.2012 à l’auteur.

Beckmann G (2010) : Évaluations des risques liés aux micro-organismes. Un défi particulier pour la microbiologie pharmaceutique. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011) : EHEC – pertinent pour l’industrie pharmaceutique ? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006) : Comment déterminer si un organisme est « indésirable ». Newsletter du Forum de microbiologie pharmaceutique 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, consulté le 15.05.2013.
www.CNBC.com, consulté le 15.05.2013.
www.bostonglobe.com, consulté le 15.05.2013.

Adresse de correspondance :

Dr Gero Beckmann,
Responsable hygiène et conseil au

Institut Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Tél. 09736-7516-20
E-mail : g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Remarque : Dans le cadre du séminaire « Production stérile en pharmacie » le 15 janvier 2014 à Heidelberg, l’auteur évoquera les enjeux microbiologiques, et des intervenants issus des autorités et des pharmacies présenteront les recommandations et exigences européennes et allemandes visant à garantir la qualité et la sécurité des préparations individualisées en pharmacie.

Note pour tous les lecteurs intéressés :

La mise en œuvre des normes établies par le Conseil de l’Europe pour l’assurance qualité et la sécurité des médicaments préparés par des pharmacies de compounding peut prévenir des incidents graves liés à ces médicaments en Europe.

Il ne fait aucun doute que la préparation de médicaments en pharmacie est indispensable pour répondre aux besoins individuels et aux conditions médicales des patients en Europe et au-delà, notamment si un médicament approprié n’existe pas ou n’est pas disponible sur le marché. La préparation de médicaments en pharmacie, notamment en ce qui concerne les normes d’assurance qualité et de sécurité, n’est pas harmonisée à travers l’Europe et relève des compétences nationales de chaque pays européen.

Suite aux conclusions d’une enquête (2008) menée par le Comité d’experts sur les normes de qualité et de sécurité pour les pratiques pharmaceutiques et les soins pharmaceutiques (Conseil de l’Europe), soutenue par l’EDQM, un écart important a été identifié entre les pays en termes d’assurance qualité et de normes pour les médicaments fabriqués en pharmacie, ainsi qu’un écart dans l’assurance qualité entre la préparation en pharmacie et la fabrication industrielle.

Le Comité d’experts a proposé des normes pour harmoniser la qualité et la sécurité de la préparation pharmaceutique en Europe sous la forme d’une résolution provisoire.

Le Comité des ministres a adopté la Résolution CM/Res AP(2011)1 sur les exigences en matière d’assurance qualité et de sécurité pour les médicaments préparés en pharmacie pour répondre aux besoins spécifiques des patients, et a recommandé aux États membres d’adapter leur législation en conformité avec cette résolution.

Il s’agit là d’une avancée majeure pour la sécurité des patients et la prévention des écarts de qualité et de sécurité entre les médicaments préparés en pharmacie et ceux fabriqués industriellement, en définissant les éléments clés de l’assurance qualité dans les processus de préparation. Une approche innovante, comme une aide à la décision pour déterminer le niveau requis de normes de qualité, est intégrée dans la résolution.

La résolution est à la disposition des autorités et des pharmaciens afin de prévenir les incidents liés aux médicaments préparés en pharmacie – utilisons-la !

Informations complémentaires pour les lecteurs intéressés :

• Proceedings d’un atelier d’experts sur « Promouvoir les normes pour l’assurance qualité et la sécurité des médicaments préparés par des pharmacies pour répondre aux besoins des patients » tenu le 24 septembre 2009 à la Direction européenne de la qualité des médicaments et des soins de santé (EDQM), Conseil de l’Europe, à Strasbourg.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

• Rapport d’enquête publié dans Pharmeuropa (octobre 2010)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

• Résolution du Comité des ministres du Conseil de l’Europe (CM/Res AP (2011)1) sur les exigences en matière d’assurance qualité et de sécurité pour les médicaments préparés en pharmacie pour répondre aux besoins spécifiques des patients

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864