Kompoundierung - Wenn’s mal richtig kracht

Tabela 1

Farmaceutyczna mikrobiologia nie jest — w porównaniu z innymi dziedzinami życia — szczególnie bogata w spektakularne przypadki. Z jednej strony świadczy to o wysokim standardzie, z drugiej jednak nieuchronnie rodzi pytanie o adekwatność ponoszonych nakładów. Gdy zapyta się niemieckich mikrobiologów farmaceutycznych o godne uwagi mikrobiologiczne przypadki z ostatnich lat, czasami pada hasło: „Uniwersytecki Szpital w Moguncji 2010”.

W tym przypadku na oddziale noworodków doszło do przykrych zgonów po infuzjach, które były zanieczyszczone Escherichia hermannii i Enterobacter cloacae. Niestety, sprawa nie była poparta oficjalnymi raportami z badań, więc na końcu pojawiła się hipoteza, że do pęknięcia szkła w wialu doszło na skutek pęknięcia włoskowatego. Zarówno producent, jak i apteka szpitalna nie wykazały obecności tych patogenów. Ten skąpy wynik dalszych badań jest, biorąc pod uwagę duże nakłady ponoszone w zakresie farmaceutycznej mikrobiologii i zapewnienia jakości, godny ubolewania. Oczywistą ludzką skłonność do bagatelizowania, wyparcia i tuszowania należałoby przeciwdziałać kolektywnym dążeniem do tego, by z powodów bezpieczeństwa leków domagać się jak największej przejrzystości. W ten sposób tracimy i tracimy szansę na naukę na błędach (innych) w środowisku GMP.

Jeszcze bardziej niezrozumiałe jest niewielkie zainteresowanie medialne i fachowe, które od jesieni ubiegłego roku wywołuje sprawa amerykańskiej firmy New England Compounding Center (NECC) w naszym kraju:

Po podaniu metyloprednizolonu octanu (niekonserwowanego, 3 partie), które były formulowane indywidualnie dla pacjenta i podawane do kanału rdzeniowego, w co najmniej 19 stanach USA wystąpiły zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Początkowo przyczyną były dwa grzyby (Exserohilum rostratum i Aspergillus sp.).

Do tej pory odnotowano ponad 700 przypadków, w tym 54 zgony! To odpowiada bilansowi fali EHEC w 2011 roku (BECKMANN 2011). Podczas dalszych badań różnych partii wykryto oprócz grzybów różne bakterie Bacillaceae, co wskazuje na poważne zaniedbania higieniczne (zob. Tab. 1).

Po ujawnieniu sprawy zaangażowano FDA i CDC (Centers for Disease Control) i zainicjowano liczne kontrole. Ujawnienie przypadków jest trudne ze względu na długi okres inkubacji i niespecyficzne objawy. Dlatego można przypuszczać, że rzeczywista liczba przypadków jest znacznie wyższa.

Co ciekawe, firma NECC była od co najmniej 2006 roku pod nadzorem służb. Wówczas — jak pokazują przesłuchania szefowej FDA Margaret Hamburg przed komisją Senatu USA — przygotowywany był nawet list ostrzegawczy, który jednak został zatrzymany przez prawników FDA, m.in. ze względu na oczekiwanie na przyjęcie wytycznych FDA dla tzw. centrów formulacji i obawę o odpowiedzialność. Przypomina to sprawę opóźnionego zamknięcia dużej piekarni Müller-Brot w Freising na początku 2012 roku. Wówczas ujawniono, że od kilku lat służby (LGL, Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit) wiedziały o problemach z szkodnikami. Z dobrze poinformowanych źródeł wynika, że również tutaj prawnicy firmy uniemożliwili szybsze działania (słowo klucz: odpowiedzialność urzędowa i rozważania, czy można by zamknąć tylko część firmy, ANONYM 2012).

W konsekwencji FDA rozszerzyła dochodzenie na inne produkty firmy NECC oraz na inne centra formulacji. Ze względu na dużą liczbę podobnych placówek (ok. 2800 w USA) badania przeprowadzano wyrywkowo. Zidentyfikowano podobne niedoskonałości, co potwierdziło główną intencję FDA, aby opracować własne wytyczne. Zdjęcie satelitarne firmy pokazuje placówkę w bezpośrednim sąsiedztwie zakładu recyklingowego (!) oraz firm spedycyjnych z otwartym składowaniem kontenerów (informacja D. Müllera z 23.01.2013). W efekcie zainicjowano 7 kolejnych wycofań produktów.

Inspektorzy FDA wykryli następujące niedoskonałości:
•  Niewłaściwa kontrola mikrobiologiczna
•  Niewłaściwa wentylacja
•  Obecność ciał obcych w produktach (czarne cząstki)

Ważna uwaga: w USA oczekuje się, że produkty niejałowe będą wolne od „objectionable organisms”, czyli niepożądanych drobnoustrojów (CFR 211.113, 211.165). Do nich należą oprócz określonych mikroorganizmów także wszelkie, które np. w związku z zastosowaniem leków mogą wywołać trudności lub być zagrożeniem. Podobnie jak w Europalskim Farmakopeal, oczekuje się krytycznej oceny danych mikrobiologicznych. W tym celu konieczne są oceny ryzyka (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

Faktem jest, że podanie do kanału rdzeniowego glikokortykosteroidu, które znacznie osłabia lokalną odporność na infekcje, umożliwia nawet najbezpieczniejszemu drobnoustrojowi wywołanie choroby zakaźnej. W związku z tym szczególnie ważne jest zapewnienie sterylności, co znajduje odzwierciedlenie także w dobrej praktyce lekarskiej przy tego typu inwazyjnych procedurach.

W Stanach Zjednoczonych reakcja legislacyjna jest już zaawansowana: planowane jest wprowadzenie obowiązku rejestracji centrów formulacji. Ponadto zostanie przyjęta wytyczna FDA.

W instytucji, której w Niemczech zwykle się nie patrzy przychylnie, wypowiedzi szefowej FDA brzmią niemal rewolucyjnie:

„Życzę sobie, abyśmy działali wcześniej”

Nie byłoby FDA, gdyby nie pojawiło się od razu oczekiwane oświadczenie:

„Życzę sobie, abyśmy byli bardziej agresywni, i mogę zapewnić, że teraz działamy jeszcze bardziej zdecydowanie.”

Bibliografia:

Anonymus: Wiadomość z dnia 14.11.2012 do autora.

Beckmann G (2010): Ocena ryzyka mikroorganizmów. Szczególne wyzwanie dla farmaceutycznej mikrobiologii. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011): EHEC — istotne dla przemysłu farmaceutycznego? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006): Jak ocenić, czy organizm jest „objectionable”. Newsletter Pharmaceutical Microbiology Forum 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, dostęp 15.05.2013.
www.CNBC.com, dostęp 15.05.2013.
www.bostonglobe.com, dostęp 15.05.2013.

Adres korespondencyjny:

Dr Gero Beckmann,
Kierownik ds. higieny i doradztwa w

Institut Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Tel. 09736-7516-20
E-mail: g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Uwaga: W ramach seminarium „Sterylizacja w aptece” 15 stycznia 2014 w Heidelbergu autor omówi mikrobiologiczne podstawy, a także prelegenci z instytucji i aptek przedstawią europejskie i niemieckie wytyczne i zalecenia mające na celu zapewnienie jakości i bezpieczeństwa indywidualnych preparatów aptecznych.

Uzupełnienie dla wszystkich zainteresowanych czytelników:

Wdrożenie norm ustanowionych przez Radę Europy w zakresie zapewnienia jakości i bezpieczeństwa leków przygotowywanych w aptekach może zapobiec poważnym incydentom z takimi lekami w Europie.

Nie ulega wątpliwości, że przygotowywanie leków w aptekach jest nieodzowne dla dostosowania do indywidualnych potrzeb i stanów zdrowia pacjentów w Europie i poza nią, szczególnie gdy odpowiedni lek nie istnieje lub nie jest dostępny na rynku. Przygotowywanie produktów leczniczych w aptekach, zwłaszcza w zakresie standardów zapewnienia jakości i bezpieczeństwa, nie jest zharmonizowane na poziomie europejskim i podlega kompetencjom poszczególnych krajów.

Na podstawie wyników ankiety (2008) przeprowadzonej przez Komitet Ekspertów ds. Standardów Jakości i Bezpieczeństwa w Praktykach Farmaceutycznych i Opiece Farmaceutycznej (Rada Europy), wspieranej przez EDQM, zidentyfikowano duże różnice między krajami w zakresie standardów jakości i bezpieczeństwa produktów farmaceutycznych wytwarzanych w aptekach, a także różnice w zakresie zapewnienia jakości między produkcją w aptekach a produkcją przemysłową.

Komitet Ekspertów zaproponował standardy harmonizujące jakość i bezpieczeństwo produktów farmaceutycznych wytwarzanych w aptekach w Europie w formie projektu rezolucji.

Ministerialny Komitet przyjął rezolucję CM/Res AP(2011)1 dotyczącą wymagań w zakresie zapewnienia jakości i bezpieczeństwa dla produktów leczniczych przygotowywanych w aptekach z myślą o specjalnych potrzebach pacjentów i zalecił państwom członkowskim dostosowanie własnego prawa do postanowień powyższej rezolucji.

Rezolucja ta jest przełomem w ochronie bezpieczeństwa pacjentów i zapobieganiu różnic w jakości i bezpieczeństwie między produktami przygotowywanymi w aptekach a tymi wytwarzanymi przemysłowo, poprzez wytyczenie kluczowych elementów zapewnienia jakości w procesach przygotowawczych. W rezolucji zawarto innowacyjne rozwiązanie, takie jak narzędzie wspomagające decyzje w zakresie ustalania wymaganego poziomu standardów jakości.

Rezolucja jest dostępna dla władz i farmaceutów, aby zapobiegać incydentom związanym z lekami przygotowywanymi w aptekach recepturowych — korzystajmy z niej!

Dalsze informacje dla zainteresowanych czytelników:

• > Protokół warsztatów eksperckich na temat „Promowanie standardów w zakresie jakości i bezpieczeństwa leków przygotowywanych w aptekach dla potrzeb pacjentów”, które odbyły się 24 września 2009 r. w Europejskiej Dyrekcji ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej (EDQM), Rada Europy, w Strasburgu.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

• Raport z ankiety opublikowany w „Pharmeuropa” (październik 2010)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

• Rezolucja Komitetu Ministrów Rady Europy (CM/Res AP (2011)1) dotycząca wymagań w zakresie zapewnienia jakości i bezpieczeństwa dla produktów leczniczych przygotowywanych w aptekach dla specjalnych potrzeb pacjentów

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864