Samenstelling - Als het echt krachtig knalt

Tabel 1

De farmaceutische microbiologie is – vergeleken met andere levensgebieden – niet bepaald rijk aan spectaculaire gevallen. Dat spreekt enerzijds voor de hoge standaard, anderzijds roept het onvermijdelijk de vraag op naar de proportionaliteit van de inspanningen. Als je Duitse farmaceutisch microbiologen vraagt naar opmerkelijke microbiologische incidenten in de afgelopen jaren, valt soms het trefwoord: „Mainzer Universitair Kliniek 2010“. Hier waren op de couveuseafdeling 3 betreurenswaardige sterfgevallen na infusies die besmet waren met Escherichia hermannii en Enterobacter cloacae. Het geval werd helaas niet begeleid door officiële onderzoeksrapporten, zodat uiteindelijk de suggestie werd geopperd dat er in een glaasvial haarrissen waren ontstaan. Zowel bij de fabrikant als in de ziekenhuisapotheek werden de causale kiemen niet aangetoond. Dit magere resultaat van de vervolgonderzoeken is, gezien de grote inspanningen die worden geleverd op het gebied van farmaceutische microbiologie en kwaliteitscontrole, betreurenswaardig. Het duidelijke menselijke neiging om te minimaliseren, verdringen en verzwijgen had moeten worden tegengesteld door de collectieve wens dat, omwille van de medicatieveiligheid, maximale transparantie moet worden geëist. Zo verliest men de kans om in het GMP-gebied „van fouten (ander) te leren“.

Nog onbegrijpelijker is de geringe media- en vakinhoudelijke aandacht die de zaak van het Amerikaanse bedrijf New England Compounding Center (NECC) sinds afgelopen herfst hier te lande oproept:

Na toediening van methylprednisolon-acetaat (ongeconserveerd, 3 partijen), die patiëntspecifiek waren geformuleerd en intradurale werden toegediend, traden in minstens 19 staten in de VS meningitis op. Oorspronkelijk waren twee schimmelsoorten (Exserohilum rostratum en Aspergillus sp.) de oorzaak.

Tot nu toe werden bij meer dan 700 geregistreerde gevallen 54 overlijdens geregistreerd! Dat komt ongeveer overeen met de balans van de EHEC-golf in 2011 (BECKMANN 2011). Bij vervolgonderzoeken van verschillende partijen werden naast schimmelsoorten ook diverse Bacillaceae aangetroffen, die wijzen op ernstige hygiëneproblemen (zie tabel 1).

Na bekendwording werden de FDA en CDC (Centers for Disease Control) betrokken en werden diverse controles geïnitieerd. Het opsporen van de gevallen is moeilijk vanwege de lange latentietijd tot het optreden van de meer onspecifieke symptomen. Daarom wordt ook uitgegaan van een aanzienlijke onderrapportage.

Spannend is dat het bedrijf NECC sinds uiterlijk 2006 onder de aandacht van toezichthoudende autoriteiten stond. Destijds was er zelfs – zoals blijkt uit de bevragingen van FDA-chefin Margaret Hamburg voor een commissie van de Amerikaanse Senaat – een waarschuwingbrief in voorbereiding, die echter door de interne juristen van de FDA werd gestopt, onder andere omdat men de goedkeuring van een FDA-richtlijn voor de zogenaamde compounding centers wilde afwachten en aansprakelijkheid wilde vermijden. Dit doet denken aan de zaak van de vertraagde sluiting van de grote bakkerij Müller-Brot in Freising begin 2012. Hier was bekend geworden dat men al jaren door de autoriteiten (LGL, Bayerisch Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit) op de hoogte was van het plaagprobleem. Uit goed geïnformeerde kringen werd gemeld dat ook hier de huisjuristen een snellere handhaving verhinderden (zoekwoord: overheidsaansprakelijkheid en overweging of een sluitingsbevel voor een deel van het bedrijf mogelijk zou zijn, ANONYM 2012).

Logisch volgde dat de FDA haar onderzoeken uitbreidde naar andere producten van NECC en naar andere compounding centers. Dit gebeurde slechts steekproefsgewijs vanwege het aantal vergelijkbare instellingen (ca. 2.800 in de VS). Daarbij werden vergelijkbare gebreken vastgesteld. Dit bevestigde de eigen intentie van de FDA om een eigen richtlijn op te stellen. Een luchtfoto van het betrokken bedrijf toont een faciliteit direct naast een recyclingbedrijf (!) en expedities met open containeropslag (informatie van D. Müller op 23.01.2013). Vervolgens werden 7 verdere recalls geïnitieerd.

De FDA-inspecteurs troffen de volgende gebreken aan:
•  Gebrekkige microbiologische controles
•  Gebrekkige luchtbehandeling
•  Vondsten van vreemde deeltjes in producten (zwarte partikels)

Een belangrijk punt ter aanvulling: in de VS wordt verwacht dat niet-steriele producten vrij zijn van „objectionable organisms“, dat wil zeggen ongewenste kiemen (CFR 211.113, 211.165). Hier vallen naast de gespecificeerde micro-organismen ook alle kiemen die bijvoorbeeld in verband met het gebruik van geneesmiddelen opvallend worden of problemen kunnen veroorzaken. Hier, zoals ook in de Europese farmacopee, wordt verwacht dat microbiologische gegevens kritisch worden beoordeeld. Daartoe zijn risicobeoordelingen nodig (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

Feit is dat de intradurale toediening van een glucocorticoïde dat de lokale afweer tegen infecties aanzienlijk verlaagt, zelfs de onschuldigste kiem in staat stelt een infectieziekte te veroorzaken. In dat opzicht is steriliteit in het bijzonder vereist en te waarborgen, wat zich overigens ook uit in een goede artsenpraktijk voor dergelijke invasieve procedures.

De wetgever in de Verenigde Staten reageert inmiddels: er wordt een registratieplicht voor compounding centers ingesteld. Ook zal de FDA-richtlijn worden vastgesteld.

Voor een autoriteit waarmee wij in Duitsland gewoonlijk met gebogen houding tegemoet treden, klinkt de uitspraak van de FDA-chefin bijna revolutionair:

„I wish we had acted earlier“

De FDA zou niet de FDA zijn als niet meteen de verwachte aankondiging kwam:

„I wish we had been more aggressive, and I can assure you, that we are being more aggressive now.“

Literatuurverwijzingen:

Anonymus: Bericht van 14.11.2012 aan de auteur.

Beckmann G (2010): Risicobeoordelingen van micro-organismen. Een bijzondere uitdaging voor de farmaceutische microbiologie. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011): EHEC – relevant voor de farmaceutische industrie? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006): Hoe te bepalen of een organisme „objectionable“ is. Pharmaceutical Microbiology Forum Newsletter 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, geraadpleegd op 15.5.2013.
www.CNBC.com, geraadpleegd op 15.5.2013.
www.bostonglobe.com, geraadpleegd op 15.5.2013.

Correspondentieadres:

Dr. Gero Beckmann,
Leiding Hygiene en Advies bij

Institut Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Tel. 09736-7516-20
E-mail: g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Opmerking: In het kader van het seminar „Steriel produceren in de apotheek“ op 15 januari 2014 in Heidelberg spreekt de auteur over de microbiologische achtergronden en daarnaast presenteren sprekers van autoriteiten en apotheken de Europese en Duitse aanbevelingen en voorschriften die de kwaliteit en veiligheid van patiëntspecifieke bereidingen in de apotheek moeten waarborgen.

Aanvulling voor alle geïnteresseerde lezers:

Implementatie van normen vastgesteld door de Raad van Europa voor kwaliteitszorg en veiligheid van geneesmiddelen bereid door apotheken kan ernstige incidenten met dergelijke geneesmiddelen in Europa voorkomen.

Het is ongetwijfeld dat de bereiding van geneesmiddelen in apotheken onmisbaar is om tegemoet te komen aan de individuele behoeften en medische omstandigheden van patiënten in Europa en daarbuiten, vooral als een geschikt medicijn niet bestaat of niet op de markt beschikbaar is. De bereiding van geneesmiddelen in apotheken, met name de normen voor kwaliteitsborging en veiligheid, zijn niet geharmoniseerd in heel Europa en vallen onder de nationale bevoegdheden van de afzonderlijke Europese landen.

Uit de conclusies van een enquête (2008) uitgevoerd door het Comité van Experts voor Kwaliteits- en Veiligheidsnormen voor Farmaceutische Praktijken en Farmaceutische Zorg (Raad van Europa), ondersteund door het EDQM, is een grote kloof vastgesteld tussen de deelnemende landen wat betreft kwaliteitsborging en normen voor in de apotheek gemaakte geneesmiddelen, evenals een kloof in kwaliteitszorg tussen bereiding in apotheken en geneesmiddelen die door de farmaceutische industrie worden geproduceerd.

Het Comité van Experts heeft normen voorgesteld voor het harmoniseren van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor apotheekbereidingen van geneesmiddelen in Europa in de vorm van een ontwerpresolutie.

Het Comité van Ministers heeft de Resolutie CM/Res AP(2011)1 aangenomen over eisen voor kwaliteits- en veiligheidszorg voor geneesmiddelen die in apotheken worden bereid voor de speciale behoeften van patiënten en heeft aanbevolen dat de lidstaten hun wetgeving aanpassen in overeenstemming met de bepalingen van de genoemde resolutie.

De resolutie betekent een grote doorbraak in het beschermen van de patiëntveiligheid en het voorkomen van kwaliteits- en veiligheidsgaten tussen in apotheken en in de industrie bereide geneesmiddelen, door kernpunten van kwaliteitszorg in bereidingsprocessen te schetsen. Een innovatieve aanpak, zoals een beslissingshulpmiddel voor het bepalen van het vereiste kwaliteitsniveau, is opgenomen in de resolutie.

De resolutie staat ter beschikking van autoriteiten en apothekers om incidenten met geneesmiddelen uit apotheekbereidingen te voorkomen – laten we het gebruiken!

Verdere informatie voor geïnteresseerde lezers:

– Verslagen van de expertsworkshop over „Het bevorderen van normen voor de kwaliteit en veiligheid van in apotheken bereide geneesmiddelen voor de behoeften van patiënten“, gehouden op 24 september 2009 bij het Europees Agentschap voor de kwaliteit van medicijnen & gezondheidszorg (EDQM), Raad van Europa, in Straatsburg.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

– Rapportage van de enquête gepubliceerd in Pharmeuropa (oktober 2010)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

– Resolutie van het Comité van Ministers van de Raad van Europa (CM/Res AP (2011)1) over eisen voor kwaliteits- en veiligheidszorg voor geneesmiddelen die in apotheken worden bereid voor de speciale behoeften van patiënten

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864