Combinazione - Quando le cose si fanno davvero intense

Tabella 1

La microbiologia farmaceutica non è – rispetto ad altri settori della vita – particolarmente ricca di casi spettacolari. Da un lato ciò testimonia l’alto standard, dall’altro solleva inevitabilmente la domanda sull’opportunità degli sforzi profusi. Se si interroga un microbiologo farmaceutico tedesco su casi microbiologici notevoli degli ultimi anni, talvolta si sente il riferimento: «Ospedale universitario di Mainz 2010». Qui, nel reparto neonatale, si sono verificati tre decessi lamentati a seguito di infusioni contaminate da Escherichia hermannii e Enterobacter cloacae. Purtroppo, il caso non è stato accompagnato da rapporti ufficiali di indagine, lasciando in sospeso l’ipotesi che si fosse verificato un crepaccio in un contenitore di vetro. Sia presso il produttore che in farmacia ospedaliera non sono stati rinvenuti i microrganismi causali. Questo risultato scarno delle indagini successive, considerato l’impegno notevole profuso nel settore della microbiologia farmaceutica e del controllo qualità, è spiacevole. Alla tendenza umana evidente di minimizzare, sopprimere e nascondere si sarebbe dovuto opporre il desiderio collettivo di chiedere, per motivi di sicurezza dei medicinali, il massimo livello di trasparenza. Così si perde l’opportunità di imparare dagli errori (altri) nel contesto GMP.

Ancora più incomprensibile è la scarsa attenzione mediatica e professionale che il caso della società statunitense New England Compounding Center (NECC) ha suscitato nel nostro paese fin dall’autunno scorso:

Dopo la somministrazione di metilprednisolone acetato (non conservato, 3 lotti), formulato su misura per il paziente e somministrato intradurale, sono state riscontrate meningiti in almeno 19 stati degli USA. Le cause inizialmente sono state due muffe (Exserohilum rostratum e Aspergillus sp.).

Ad oggi, sono stati registrati 54 decessi su oltre 700 casi! È un bilancio simile a quello dell’epidemia di EHEC del 2011 (BECKMANN 2011). Durante le indagini su vari lotti sono state trovate, oltre alle muffe, diverse Bacillaceae, che indicano gravi carenze igieniche (cfr. Tab. 1).

Dopo la notizia, sono stati coinvolti la FDA e il CDC (Centers for Disease Control) e sono state avviate numerose ispezioni. La scoperta dei casi è complicata dalla lunga latenza prima della comparsa di sintomi più aspecifici. Si presume quindi che il numero reale di casi sia molto più elevato.

Particolarmente rilevante è il fatto che la NECC fosse sotto sorveglianza almeno dal 2006: all’epoca era in preparazione un avviso ufficiale – come mostrano le audizioni della direttrice della FDA Margaret Hamburg davanti a una commissione del Senato USA – che però fu bloccato dai legali della stessa FDA, tra l’altro perché si attendeva l’adozione di una linea guida della FDA per i centri di preparazione personalizzata e si temeva una responsabilità diretta. Ricorda il caso della chiusura tardiva della panetteria Müller-Brot di Freising, iniziata nel 2012: si era scoperto che da anni l’ente di controllo (LGL, l’ufficio sanitario bavarese) era a conoscenza del problema di infestazione. Fonti ben informate riferiscono che anche in quel caso i legali aziendali impedirono un intervento più rapido (parola chiave: responsabilità amministrativa e considerazioni sulla possibilità di chiudere una parte dell’azienda coinvolta, ANONYM 2012).

Di conseguenza, la FDA ha esteso le indagini ad altri prodotti della NECC e ad altri centri di preparazione personalizzata. Tuttavia, data la presenza di circa 2.800 strutture simili negli USA, l’ispezione è stata solo campionaria. Sono state riscontrate irregolarità analoghe, confermando l’intenzione della FDA di emanare una propria linea guida. Un’immagine aerea della società coinvolta mostra una struttura vicina a un’attività di riciclaggio (!) e a spedizionieri con container all’aperto (come segnalato da D. Müller il 23.01.2013). Successivamente, sono stati avviati altri 7 richiami.

Gli ispettori della FDA hanno riscontrato i seguenti difetti:
• Controlli microbiologici inadeguati
• Ventilazione inadeguata
• Presenza di corpi estranei nei prodotti (particelle nere)

Un punto importante da sottolineare: negli USA si prevede che i prodotti non sterili siano privi di «organismi indesiderati», cioè microrganismi non tollerati (CFR 211.113, 211.165). Ciò include, oltre ai microrganismi specificati, anche tutti quelli che, ad esempio, sono stati associati a problemi di applicazione dei medicinali o potrebbero causare difficoltà. In questo ambito, come nel settore del Pharmacopoeia europeo, si attende che i dati microbiologici siano valutati criticamente. Sono necessari valutazioni di rischio (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

È evidente che l’applicazione intradurale di un glucocorticoide che riduce drasticamente le difese immunitarie locali consente anche al microrganismo più innocuo di provocare una malattia infettiva. Perciò, in questo caso, è richiesta e garantita una sterilità rigorosa, che si riflette anche in una buona pratica medica per tali procedure invasive.

Le autorità statunitensi stanno reagendo: si prevede l’istituzione di un obbligo di registrazione per i centri di preparazione personalizzata. Inoltre, verrà adottata una linea guida della FDA.

Per un’agenzia che in Germania si affronta di solito con atteggiamento distaccato, le dichiarazioni della direttrice della FDA appaiono quasi rivoluzionarie:

«Spero di aver agito prima»

La FDA non sarebbe la FDA se non arrivasse subito l’annuncio atteso:

«Spero di essere stata più aggressiva, e posso assicurarvi che lo stiamo facendo ora.»

Riferimenti bibliografici:

Anonymus: Comunicazione del 14.11.2012 all’autore.

Beckmann G (2010): Valutazioni di rischio dei microrganismi. Una sfida particolare per la microbiologia farmaceutica. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011): EHEC – rilevante per l’industria farmaceutica? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006): Come determinare se un organismo è «indesiderato». Newsletter del Pharmaceutical Microbiology Forum 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, consultato il 15.5.2013.
www.CNBC.com, consultato il 15.5.2013.
www.bostonglobe.com, consultato il 15.5.2013.

Indirizzo di corrispondenza:

Dr. Gero Beckmann,
Responsabile Igiene e Consulenza presso

Institut Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Tel. 09736-7516-20
Email: g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Nota: Nell’ambito del seminario «Produzione sterile in farmacia» del 15 gennaio 2014 a Heidelberg, l’autore parlerà delle basi microbiologiche e, oltre a ciò, relatori di autorità e farmacia presenteranno le raccomandazioni e le linee guida europee e tedesche per garantire la qualità e la sicurezza delle preparazioni personalizzate in farmacia.

Integrazione per tutti gli interessati:

Implementazione delle norme stabilite dal Consiglio d’Europa per la garanzia della qualità e la sicurezza dei medicinali preparati in farmacia può prevenire gravi incidenti con tali medicinali in Europa.

Non vi è dubbio che la preparazione di medicinali in farmacia sia indispensabile per soddisfare le esigenze individuali e le condizioni mediche dei pazienti in Europa e oltre, specialmente quando un medicinale adeguato non esiste o non è disponibile sul mercato. La preparazione di prodotti medicinali in farmacia, in particolare gli standard di garanzia della qualità e sicurezza, non sono armonizzati in tutta Europa e ricadono nelle competenze nazionali dei singoli paesi europei.

Dai risultati di un’indagine (2008) condotta dal Comitato di esperti su standard di qualità e sicurezza per le pratiche farmaceutiche e l’assistenza farmaceutica (Consiglio d’Europa), supportata dall’EDQM, è emerso un ampio divario tra i paesi rispondenti in termini di garanzia della qualità e standard per i medicinali preparati in farmacia, così come un divario nella garanzia della qualità tra preparazioni in farmacia e medicinali prodotti dall’industria farmaceutica.

Il Comitato di esperti ha proposto standard per armonizzare gli standard di qualità e sicurezza per la preparazione di medicinali in farmacia in Europa, sotto forma di una bozza di risoluzione.

Il Comitato dei ministri ha adottato la Risoluzione CM/Res AP(2011)1 sui requisiti di garanzia della qualità e sicurezza dei medicinali preparati in farmacia per le esigenze particolari dei pazienti, raccomandando agli stati membri di adeguare la propria legislazione in linea con quanto previsto dalla suddetta risoluzione.

Particolarmente importante, questa risoluzione rappresenta un progresso fondamentale nella tutela della sicurezza del paziente e nella prevenzione di lacune di qualità e sicurezza tra i medicinali preparati in farmacia e quelli industriali, delineando gli elementi chiave della garanzia della qualità nei processi di preparazione. Un approccio innovativo, come uno strumento decisionale per determinare il livello di standard di qualità richiesto, è incluso nella risoluzione.

La risoluzione è a disposizione delle autorità e dei farmacisti per prevenire incidenti con medicinali preparati in farmacia – usiamola!

Ulteriori informazioni per gli interessati:

- Atti del workshop di esperti su «Promuovere standard per la garanzia della qualità e sicurezza dei medicinali preparati in farmacia per le esigenze dei pazienti» tenutosi il 24 settembre 2009 presso il Direttorato europeo per la qualità dei medicinali e della sanità (EDQM), Consiglio d’Europa, a Strasburgo.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

- Rapporto dell’indagine pubblicato su Pharmeuropa (ottobre 2010)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

- Risoluzione del Comitato dei ministri del Consiglio d’Europa (CM/Res AP (2011)1) sui requisiti di garanzia della qualità e sicurezza dei medicinali preparati in farmacia per le esigenze particolari dei pazienti

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864