Kombinálás - Amikor igazán ütős a hangzás

Táblázat 1

A gyógyszertári mikrobiológia – összehasonlítva más életterületekkel – nem éppen gazdag látványos esetekben. Ez egyrészt a magas színvonalra utal, másrészt automatikusan felveti a kérdést a ráfordítások megfelelőségéről. Ha német gyógyszer-mikrobiológusokat kérdezünk az elmúlt évek figyelemre méltó mikrobiológiai eseteiről, időnként a „Mainzi Egyetemi Klinika 2010” kifejezés hangzik el. Itt a koraszülöttosztályon sajnálatos halálesetek történtek infúziók után, amelyek Escherichia hermannii és Enterobacter cloacae szennyeződése miatt következtek be. Az esetet sajnos nem kísérték hivatalos vizsgálati jelentések, így végül az indoklásban az szerepelt, hogy egy üvegcsőben hajszálszakadás keletkezett. Mind a gyártónál, mind a kórházi gyógyszertárban nem mutatták ki az ok-okozati kórokozókat. Ez a kevés eredmény a nyomozások során, tekintettel a gyógyszertári mikrobiológia és minőségbiztosítás területén végzett nagy ráfordításokra, sajnálatos. A nyilvánvaló emberi hajlamot – a lebecsülésre, elnyomásra és eltitkolásra – szemben azzal a kollektív kívánsággal kellett volna szembeállítani, hogy a gyógyszerszabályozás biztonsága érdekében a lehető legnagyobb átláthatóságot kérjük. Így kihagyjuk és kihagyjuk magunknak a lehetőséget, hogy a GMP-környezetben „más hibáiból tanuljunk”.

Az eset iránti média- és szakmai figyelem még kevésbé érthető, különösen az Egyesült Államokbeli New England Compounding Center (NECC) cége által tavaly ősszel kirobbant ügy kapcsán, amely itt-ott felkeltette a figyelmet:

Miután a Methylprednisolon-Acetat (nem tartósítva, 3 tétel) gyógyszert, amelyeket egyénre szabottan formuláltak és intraduralisan alkalmaztak, legalább 19 amerikai szövetségi államban meningitiszes esetek jelentkeztek. Kezdetben két penészgombafajt (Exserohilum rostratum és Aspergillus sp.) voltak az okok.

Eddig több mint 700 regisztrált esetben 54 haláleset történt! Ez nagyjából megegyezik az 2011-es EHEC-hullám eredményeivel (BECKMANN 2011). A különböző tételek nyomozásakor penészgombák mellett különféle Bacillaceae baktériumokat is kimutattak, amelyek súlyos higiéniai hiányosságokra utalnak (lásd 1. táblázat).

A nyilvánosságra hozatal után az FDA és a CDC (Centers for Disease Control) bevonásával számos ellenőrzést indítottak. A tények feltárása nehéz a hosszú lappangási idő miatt, amely az inkább nem specifikus tünetek megjelenéséig tart. Ezért feltételezhető, hogy jelentős a rejtett esetek száma is.

Érdekesség, hogy az NECC cég már legalább 2006 óta a felügyeleti hatóságok figyelmének középpontjában volt. Akkoriban – ahogy az FDA főnöke, Margaret Hamburg kérdőíveiből kiderült egy amerikai szenátusi bizottság előtt – egy figyelmeztető levél (Warning Letter) készült, amelyet azonban az FDA jogi osztálya megakadályozott, többek között azért, mert az FDA irányelvet kívánt kiadni a „készítményközpontokról” (Compounding Center), és tartottak attól, hogy felelősségre vonják őket. Ez emlékeztet a 2012 eleji Freisingi Müller-Brot nagyüzemi pékség késedelmes bezárására is. Itt kiderült, hogy már évek óta tudtak a hatóságok (LGL, Bajor Állami Egészségügyi és Élelmiszer-ellenőrző Hivatal) a kártevőproblémáról. Jól informált körök szerint a jogi osztályok itt is megakadályozták a gyorsabb intézkedést (kulcsszavak: állami felelősség és az alternatívák mérlegelése, például egy részleges bezárás lehetősége, ANONYM 2012).

Ennek megfelelően az FDA kiterjesztette vizsgálatait más NECC-termékekre és további készítményközpontokra. Ez azonban csak mintavételesen történt, tekintettel a hasonló intézmények számának (körülbelül 2800 az USA-ban). Ugyanakkor hasonló hiányosságokat találtak. Ez megerősítette az eredeti szándékot, hogy saját irányelvet dolgozzon ki az FDA. A vizsgálat során készült légi felvételen egy olyan létesítmény látható, amely közvetlenül egy újrahasznosító üzem mellett található (!) és szállítmányozási cégek nyitott konténeres raktárakkal (D. Müller által 2013.01.23-án adott információ). Ennek eredményeként további 7 visszahívást indítottak.

Az FDA-ellenőrök a következő hiányosságokat találták:
•  Gyenge mikrobiológiai ellenőrzések
•  Gyenge légáramlás
•  Idegen testek (fekete részecskék) találhatók a termékekben

Fontos megjegyezni: az USA-ban elvárás, hogy nem sterilezett termékek mentesek legyenek az „elutasítandó organizmusoktól”, azaz nem kívánatos kórokozóktól (CFR 211.113, 211.165). Ide tartoznak nemcsak a megadott mikroorganizmusok, hanem minden olyan szervezet, amely például gyógyszeralkalmazás során feltűnővé válik vagy problémát okozhat. Itt, ahogyan az Európai Gyógyszerkönyvben is, elvárás, hogy a mikrobiológiai adatokat kritikusan értékeljük. Ehhez kockázatértékelésekre van szükség (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

Az tény, hogy egy helyileg alkalmazott glükokortikoid – amely jelentősen csökkenti a helyi immunvédelmet – még a legártalmatlanabb kórokozónak is lehetővé teszi, hogy fertőző betegséget okozzon. Ezért ebben az esetben különösen fontos a sterilitás betartása és biztosítása, ami egyébként a jó orvosi gyakorlatban is megnyilvánul ilyen invazív eljárások esetén.

Az Egyesült Államok jogalkotása már reagál: be kell vezetni a készítményközpontok regisztrációs kötelezettségét. Emellett az FDA irányelvet is elfogadják.

Az Egyesült Államokban általában szigorúbbnak tartott hatóságok szavai szinte forradalmiaknak tűnnek:

„Bárcsak korábban léptünk volna.”

Az FDA nem lenne az FDA, ha nem jönne azonnal a várható bejelentés:

„Bárcsak agresszívebben léptünk volna fel, és biztosíthatom, hogy most agresszívebben lépünk fel.”

Irodalomjegyzék:

Anonimus: Tájékoztató 2012.11.14-én a szerző részére.

Beckmann G (2010): Mikroorganizmusok kockázatértékelése. Különösen kihívás a gyógyszertári mikrobiológiában. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011): EHEC – releváns a gyógyszeripar számára? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006): Hogyan határozzuk meg, hogy egy szervezet „elutasítandó”? Gyógyszertári Mikrobiológiai Fórum Hírlevél 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, elérés dátuma: 2013.05.15.
www.CNBC.com, elérés dátuma: 2013.05.15.
www.bostonglobe.com, elérés dátuma: 2013.05.15.

Levélcím:

Dr. Gero Beckmann,
Higiénia és tanácsadás vezetője

Institut Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Telefon: 09736-7516-20
E-mail: g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Figyelem: A 2014. január 15-én Heidelbergben tartandó „Sterilgyártás a gyógyszertárban” szeminárium keretében a szerző a mikrobiológiai háttérről beszél, valamint a hatóságok és a gyógyszertárak előadói bemutatják az európai és német ajánlásokat és előírásokat, amelyek a betegspecifikus készítmények minőségét és biztonságát hivatottak garantálni.

Utóirat minden érdeklődő olvasónak:

Az Európa Tanács által meghatározott normák végrehajtása a minőségbiztosítás és a gyógyszerek biztonságának garantálására, amelyeket a készítményközpontok alkalmazhatnak, komoly eseményeket akadályozhat meg Európában.

Nincs kétség, hogy a gyógyszerek készítése a gyógyszertárakban elengedhetetlen az egyéni igények és az orvosi állapotok figyelembevételéhez Európában és azon túl, különösen akkor, ha megfelelő gyógyszer nem létezik vagy nem elérhető a piacon. A gyógyszertári készítmények minőségbiztosítási és biztonsági normái nem egységesek Európában, és az egyes országok nemzeti hatáskörébe tartoznak.

A 2008-ban az Európa Tanács Gyógyszerészeti Gyakorlatok és Gyógyszergyártási Minőség- és Biztonsági Szabványokról szóló Bizottság által végzett felmérés eredményeként jelentős különbségek mutatkoztak a válaszadó országok között a gyógyszertári készítmények minőségbiztosításában és szabványában, valamint a gyógyszertári és ipari készítmények közötti minőségbiztosításban.

A Bizottság javaslatot tett a gyógyszertári készítmények európai harmonizált minőség- és biztonsági szabványainak egységesítésére irányuló irányelv-tervezet formájában.

A Miniszterek Bizottsága elfogadta az CM/Res AP(2011)1 számú határozatot a gyógyszertárban készített gyógyszerek minőség- és biztonsággaranciális követelményeiről, és ajánlotta a tagállamoknak, hogy jogszabályaikat az említett határozat rendelkezései szerint módosítsák.

Különösen a határozat jelentős áttörést jelent a betegbiztonság védelmében, és a minőség- és biztonsági hiányosságok megelőzésében a gyógyszertárakban készített és ipari környezetben előállított gyógyszerek között, mivel meghatározza a minőségbiztosítás kulcselemeit a készítési folyamatokban. Innovatív megközelítésként szerepel benne egy döntéstámogató eszköz a szükséges minőségi szint meghatározásához.

A határozat a hatóságok és gyógyszerészek rendelkezésére áll, hogy megelőzzék a készítményközpontokben készült gyógyszerekkel kapcsolatos incidenseket – használjuk ki!

További információk az érdeklődő olvasóknak:

- Szaktanácsadói workshop anyagai a „Gyógyszerek minőségének és biztonságának garantálásának szabványainak előmozdítása a beteg szükségletei szerint” témában, melyet 2009. szeptember 24-én tartottak az Európai Gyógyszerminőség és Egészségügyi Igazgatóságon (EDQM), az Európa Tanácsánál Strasbourgban.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

- Felmérési jelentés a Pharmeuropa folyóiratban (2010 október)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

- Az Európa Tanács Miniszteri Bizottságának határozata (CM/Res AP (2011)1) a gyógyszertárban készített gyógyszerek minőség- és biztonsággaranciális követelményeiről a betegspecifikus készítmények esetében

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864