Kombinování - Když to opravdu bouchne

Tabulka 1

Farmaceutická mikrobiologie je – ve srovnání s jinými oblastmi života – zdaleka ne bohatá na spektakulární případy. To na jedné straně svědčí o vysokém standardu, na druhé straně však nutně vyvolává otázku o přiměřenosti vynaložených nákladů. Když se němečtí farmaceuticko-mikrobiologové ptají na pozoruhodné mikrobiologické případy z posledních let, občas zazní slovo: „Mainzská univerzitní klinika 2010“. Zde došlo na novorozenecké stanici 3 k žalostným úmrtím po infuzích kontaminovaných Escherichia hermannii a Enterobacter cloacae. Případ bohužel nebyl doprovázen oficiálními vyšetřovacími zprávami, a tak nakonec visela ve vzduchu domněnka, že ke zlomení skleněného vialu došlo na úrovni vlasových prasklin. Ani u výrobce, ani v nemocniční lékárně nebyly původní bakterie prokázány. Tento skromný výsledek následného vyšetření je vzhledem k velkým nákladům, které jsou v oblasti farmaceutické mikrobiologie a zajištění jakosti vynakládány, zklamáním. Měli bychom se postavit proti zjevné lidské tendenci podceňovat, vytěsovat a zakrývat, a naopak bychom měli kolektivně požadovat maximální transparentnost z důvodu bezpečnosti léčiv. Takto si takto odpíráme možnost učit se z chyb (jiných) v prostředí GMP – dobré výrobní praxe.

Ještě nepochopitelnější je malá mediální a odborná pozornost, kterou vzbudil případ americké firmy New England Compounding Center (NECC) od podzimu loňského roku v této zemi:

Po podání methylprednisolon-acetátu (nekonzervovaného, 3 šarže), který byl formulován individuálně pro pacienta a aplikován intradurálně, došlo v nejméně 19 státech USA k výskytu meningitid. Původně byly zjištěny dva plísňové kmeny (Exserohilum rostratum a Aspergillus sp.).

Dosud bylo zaznamenáno více než 700 případů, z nichž 54 končilo smrtí! To odpovídá zhruba bilanci vlny EHEC v roce 2011 (BECKMANN 2011). Při následných vyšetřeních různých šarží byly kromě plísní zjištěny i různé bakterie Bacillaceae, které naznačují vážné hygienické nedostatky (viz Tab. 1).

Po zveřejnění byly zapojeny FDA a CDC (Centers for Disease Control) a zahájeny četné kontroly. Odhalení případů je složité kvůli dlouhé latenci až po výskyt spíše nespecifických příznaků. Proto je třeba počítat i s významnou skrytou mírou výskytu.

Zajímavé je, že firma NECC byla od nejpozději roku 2006 v hledáčku dozorových orgánů. Tehdy byl dokonce – jak ukazují výpovědi šéfky FDA Margaret Hamburg před výborem amerického senátu – v přípravě varovný dopis, který však byl zastaven interními právníky FDA, mimo jiné proto, že se čekalo na přijetí směrnice FDA pro tzv. centra pro přípravu léčiv (compounding centers) a obávali se odpovědnosti. To připomíná případ pozdního uzavření velké pekárny Müller-Brot v Freisingu začátkem roku 2012. Zde se zjistilo, že již několik let věděly úřady (LGL, Bavorský státní úřad pro zdraví a potraviny) o problémech s škůdci. Podle dobře informovaných kruhů také zde právníci firmy zabránili rychlejšímu zásahu (klíčová slova: odpovědnost úřadů a úvahy o alternativním uzavření části firmy, ANONYM 2012).

V důsledku toho FDA rozšířila vyšetřování na další produkty firmy NECC a na další centra pro přípravu léčiv. Vzhledem k velkému počtu podobných zařízení (asi 2800 v USA) bylo provedeno pouze vzorkování. Při něm byly zjištěny podobné nedostatky. To potvrdilo hlavní záměr FDA, totiž vydat vlastní směrnici. Letecký snímek zasažené firmy ukazuje zařízení v přímé blízkosti recyklačního podniku (!) a spedic, které mají otevřené sklady kontejnerů (poznámka D. Müllera z 23.01.2013). Následně bylo zahájeno dalších 7 stažení.

Inspektoři FDA zjistili následující nedostatky:
•  Nedostatečná mikrobiologická kontrola
•  Nedostatečné větrání
•  Nálezy cizorodých částic v produktech (černé částice)

Významná poznámka: v USA se očekává, že nesterilní produkty jsou bez „objectionable organisms“, tj. nežádoucích mikroorganismů (CFR 211.113, 211.165). Kromě specifikovaných mikroorganismů sem patří i všechny, které jsou například spojeny s použitím léčiv nebo mohou způsobit potíže. Zde i v rámci Evropského lékopisu se očekává kritické hodnocení mikrobiologických dat. Je třeba provádět hodnocení rizik (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

Fakt je, že intradurální aplikace glukokortikoidu, který výrazně snižuje místní imunitu, umožňuje i nejnebezpečnějšímu mikrobu způsobit infekční onemocnění. Proto je zde zvlášť důraz kladen na sterilitu a její zajištění, což se odráží i v dobré lékařské praxi při takových invazivních zákrocích.

Americká legislativa již reaguje: má být zavedena povinnost registrace center pro přípravu léčiv (compounding centers). Také bude přijata směrnice FDA.

U orgánu, kterému v Německu obvykle čelíme s pokrčenými rameny, jsou výroky šéfky FDA téměř revoluční:

„Přeji si, abychom jednali dříve.“

FDA by nebyla FDA, kdyby ihned nepřišlo očekávané oznámení:

„Přeji si, abychom byli agresivnější, a mohu vás ujistit, že nyní jednáme ještě agresivněji.“

Odkazy na literaturu:

Anonymus: Oznámení ze dne 14.11.2012 autorovi.

Beckmann G (2010): Hodnocení rizik mikroorganismů. Zvláštní výzva pro farmaceutickou mikrobiologii. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011): EHEC – relevantní pro farmaceutický průmysl? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006): Jak určit, zda je organismus „objectionable“. Newsletter Pharmaceutical Microbiology Forum 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, dostupné k 15.5.2013.
www.CNBC.com, dostupné k 15.5.2013.
www.bostonglobe.com, dostupné k 15.5.2013.

Kontaktní adresa:

Dr. Gero Beckmann,
Vedoucí hygieny a poradenství v

Institut Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Tel. 09736-7516-20
E-mail: g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Poznámka: V rámci semináře „Sterilní výroba v lékárně“ dne 15. ledna 2014 v Heidelbergu bude autor hovořit o mikrobiologických souvislostech a dále představí referenty z úřadů a lékáren evropské a německé doporučení a předpisy, které mají zajistit kvalitu a bezpečnost pacientům individuálně připravovaných léčiv v lékárnách.

Dodatek pro všechny zájemce:

Implementace norem stanovených Radou Evropy pro zajištění kvality a bezpečnosti léčiv připravených v lékárnách může zabránit vážným incidentům s takovými léky v Evropě.

Není pochyb, že příprava léčiv v lékárnách je nepostradatelná pro uspokojení individuálních potřeb a zdravotního stavu pacientů v Evropě i jinde, zvláště pokud neexistuje vhodný lék nebo není dostupný na trhu. Příprava léčiv v lékárnách, zejména standardy pro zajištění kvality a bezpečnosti, není v celé Evropě harmonizována a spadá pod národní kompetence jednotlivých evropských zemí.

Na základě závěrů průzkumu (2008), který provedl Výbor expertů pro standardy kvality a bezpečnosti farmaceutických praktik a farmaceutické péče (Rada Evropy) podporovaný EDQM, byl identifikován velký rozdíl mezi zeměmi v oblasti zajištění kvality a standardů pro léčivé přípravky vyráběné v lékárnách, stejně jako rozdíl v kvalitativní kontrole mezi přípravou v lékárnách a léčivy vyráběnými farmaceutickým průmyslem.

Výbor expertů navrhl standardy pro harmonizaci standardů kvality a bezpečnosti při přípravě léčiv v lékárnách v Evropě formou návrhu usnesení.

Výbor ministrů přijmul usnesení CM/Res AP(2011)1 o požadavcích na zajištění kvality a bezpečnosti léčiv připravených v lékárnách pro zvláštní potřeby pacientů a doporučil členským státům, aby přizpůsobily svou legislativu těmto ustanovením.

Zvláště je třeba zdůraznit, že toto usnesení představuje významný průlom v ochraně bezpečnosti pacientů a v prevenci rozdílů v kvalitě a bezpečnosti mezi léčivy připravenými v lékárnách a v průmyslové výrobě, a to vymezením klíčových prvků zajištění kvality v procesech přípravy. Součástí je i inovativní přístup, například rozhodovací pomůcka pro určení požadované úrovně kvality.

Usnesení je k dispozici orgánům a lékárníkům, aby předešli incidentům s léčivy připravenými v lékárnách – pojďme ho využít!

Další informace pro zájemce:

– Výsledky expertního workshopu na téma „Podpora standardů kvality a bezpečnosti léčiv připravených v lékárnách pro potřeby pacientů“, konaného 24. září 2009 v Evropském ředitelství pro kvalitu léčiv a zdravotnické péče (EDQM), Rada Evropy, Štrasburk.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

– Zpráva z průzkumu publikovaná v časopise Pharmeuropa (říjen 2010)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

– Usnesení Výboru ministrů Rady Evropy (CM/Res AP (2011)1) o požadavcích na zajištění kvality a bezpečnosti léčiv připravených v lékárnách pro zvláštní potřeby pacientů

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864