Compounding - Cuando realmente golpea

Tabla 1

La microbiología farmacéutica no es, en comparación con otros ámbitos de la vida, precisamente rica en casos espectaculares. Por un lado, esto habla a favor del alto estándar, por otro, plantea inevitablemente la cuestión de la idoneidad de los esfuerzos invertidos. Cuando se pregunta a microbiólogos farmacéuticos alemanes por casos microbiológicos notables en los últimos años, a veces surge la expresión: «Hospital Universitario de Mainz 2010». Aquí, en la sala de neonatos, se registraron 3 fallecimientos lamentables tras infusiones contaminadas con Escherichia hermannii y Enterobacter cloacae. Lamentablemente, el caso no fue acompañado por informes oficiales de investigación, por lo que al final se barajó la hipótesis de que una grieta en un vial de vidrio podría haber sido la causa. Ni el fabricante ni la farmacia del hospital detectaron los gérmenes causales. Este escaso resultado de las investigaciones posteriores es lamentable, considerando los grandes esfuerzos que se realizan en microbiología farmacéutica y aseguramiento de la calidad. A la evidente tendencia humana a minimizar, suprimir y encubrir, se debería haber opuesto el deseo colectivo de exigir, por motivos de seguridad de los medicamentos, la máxima transparencia posible. Así, se pierde la oportunidad de aprender «de los errores (de otros)» en el entorno GMP.

Aún más incomprensible es la escasa atención mediática y profesional que el caso de la empresa estadounidense New England Compounding Center (NECC) ha suscitado en el país desde el otoño pasado:

Tras la administración de methylprednisolona acetato (sin conservantes, 3 lotes), formulada individualmente para cada paciente y aplicada intradurally, en al menos 19 estados de EE. UU. se registraron casos de meningitis. Inicialmente, las causas fueron dos hongos (Exserohilum rostratum y Aspergillus sp.).

Hasta la fecha, en más de 700 casos registrados, se han contabilizado 54 muertes. Esto equivale aproximadamente a la cifra de la ola de EHEC en 2011 (BECKMANN 2011). En investigaciones de diversos lotes, además de hongos, se detectaron varias Bacillaceae, lo que indica graves deficiencias higiénicas (ver Tab. 1).

Tras conocerse los casos, se involucraron la FDA y los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) y se iniciaron varias inspecciones. La detección de los casos resulta difícil debido al largo período de latencia hasta la aparición de síntomas más inespecíficos. Por ello, también se estima que la cifra real podría ser considerablemente mayor.

Curiosamente, la empresa NECC estuvo en el punto de mira de las autoridades regulatorias desde al menos 2006. En ese entonces, incluso —como muestran las declaraciones de la jefa de la FDA, Margaret Hamburg, ante un comité del Senado estadounidense—, se preparaba una carta de advertencia, que fue detenida por los abogados internos de la FDA, entre otras razones, porque se esperaba la aprobación de una directriz de la FDA para los llamados centros de preparación (compounding centers) y se temía una responsabilidad legal. Esto recuerda al caso del cierre tardío de la panadería Müller-Brot en Freising, a principios de 2012. Se supo que, desde hacía varios años, las autoridades (LGL, Oficina Estatal de Baviera para Salud y Alimentos) conocían el problema de plagas. Según informes de círculos bien informados, también aquí los abogados internos impidieron una actuación más rápida (palabra clave: responsabilidad administrativa y consideración de si se podría proceder con el cierre parcial de alguna sección de la empresa afectada, ANÓNIMO 2012).

De acuerdo con ello, la FDA amplió las investigaciones a otros productos de NECC y a otros centros de preparación. Dado el gran número de instalaciones similares (aproximadamente 2.800 en EE. UU.), esto se realizó solo de forma selectiva. Se encontraron deficiencias similares, lo que confirmó la intención principal de la FDA de establecer su propia directriz. Una imagen aérea de la empresa afectada muestra una instalación en la cercanía de una planta de reciclaje (!) y de empresas de transporte con almacenamiento de contenedores a la vista (comentario de D. Müller, 23.01.2013). Como resultado, se iniciaron 7 retiradas adicionales.

Las inspecciones de la FDA detectaron las siguientes deficiencias:
• Control microbiológico deficiente
• Ventilación deficiente
• Hallazgos de cuerpos extraños en productos (partículas negras)

Un dato importante en este punto: en EE. UU. se espera que los productos no estériles estén libres de «organismos objetables», es decir, gérmenes no deseados (CFR 211.113, 211.165). Esto incluye, además de los microorganismos especificados, todos aquellos que, por ejemplo, hayan sido detectados en relación con la aplicación de medicamentos o puedan causar dificultades. Aquí, como en el ámbito de la Farmacopea Europea, se espera una evaluación crítica de los datos microbiológicos. Para ello, son necesarios evaluaciones de riesgo (SUTTON 2006; BECKMANN 2010).

Es un hecho que la aplicación intradural de un glucocorticoide que reduce notablemente la resistencia local a infecciones permite que incluso el germen más inocuo cause una enfermedad infecciosa. Por tanto, en este ámbito se exige y se garantiza en particular la esterilidad, lo cual también se refleja en una buena práctica médica para este tipo de procedimientos invasivos.

La legislación en Estados Unidos ya responde: se establecerá un registro obligatorio para los centros de preparación. Además, se aprobará la directriz de la FDA.

Para una autoridad a la que en Alemania solemos dirigirnos con una postura encorvada, las declaraciones de la jefa de la FDA parecen casi revolucionarias:

«Ojalá hubiéramos actuado antes»

La FDA no sería la FDA si no viniera también la anunciada declaración:

«Ojalá hubiéramos sido más agresivos, y puedo asegurar que ahora lo somos más»

Referencias bibliográficas:

Anónimo: Comunicación del 14.11.2012 al autor.

Beckmann G (2010): Evaluación de riesgos de microorganismos. Un reto especial para la microbiología farmacéutica. Pharm. Ind. 72, 332-336.

Beckmann G (2011): EHEC – ¿relevante para la industria farmacéutica? SWISS PHARMA 33 (7/8), 16-17.

Sutton S (2006): Cómo determinar si un organismo es «objetable». Boletín del Foro de Microbiología Farmacéutica 12, 2-9.

www.scientificamerican.com, consultado el 15.5.2013.
www.CNBC.com, consultado el 15.5.2013.
www.bostonglobe.com, consultado el 15.5.2013.

Dirección de correspondencia:

Dr. Gero Beckmann,
Jefe de Higiene y Asesoramiento en

Instituto Romeis Bad Kissingen GmbH
Schlimpfhofer Str. 21
D-97723 Oberthulba
Tel. 09736-7516-20
Correo electrónico: g.beckmann@institut-romeis.de,
www.institut-romeis.de

Nota: En el marco del seminario «Fabricación estéril en la farmacia» el 15 de enero de 2014 en Heidelberg, el autor hablará sobre los aspectos microbiológicos y, además, los ponentes de la autoridad y la farmacia presentarán las recomendaciones y directrices europeas y alemanas que garantizan la calidad y seguridad de las preparaciones individualizadas en la farmacia.

Información adicional para lectores interesados:

La implementación de normas establecidas por el Consejo de Europa para la garantía de calidad y seguridad de los medicamentos preparados en farmacias puede prevenir incidentes graves con estos medicamentos en Europa.

No hay duda de que la preparación de medicamentos en farmacias es indispensable para atender las necesidades individuales y condiciones médicas de los pacientes en Europa y más allá, especialmente si no existe un medicamento adecuado o no está disponible en el mercado. La preparación de productos medicinales en farmacias, en particular los estándares para la garantía de calidad y seguridad, no están armonizados en toda Europa y dependen de las competencias nacionales de cada país europeo.

Tras las conclusiones de una encuesta (2008) realizada por el Comité de Expertos en Normas de Calidad y Seguridad para las Prácticas Farmacéuticas y la Atención Farmacéutica (Consejo de Europa), apoyada por el EDQM, se identificó una brecha importante entre los países encuestados en cuanto a la garantía de calidad y los estándares para los productos medicinales preparados en farmacia, así como una diferencia en la garantía de calidad entre la preparación en farmacias y los medicamentos fabricados por la industria farmacéutica.

El Comité de Expertos propuso estándares para armonizar los requisitos de calidad y seguridad en la preparación de productos medicinales en farmacias en Europa, en forma de una resolución provisional.

El Comité de Ministros adoptó la Resolución CM/Res AP(2011)1 sobre los requisitos de garantía de calidad y seguridad para los medicamentos preparados en farmacias para las necesidades especiales de los pacientes y recomendó a los Estados miembros que adapten su legislación en línea con las disposiciones de dicha resolución.

Particularmente, la resolución representa un avance importante en la protección de la seguridad del paciente y en la prevención de brechas en la calidad y seguridad entre los medicamentos preparados en farmacias y en entornos industriales, al definir los elementos clave de la garantía de calidad en los procesos de preparación. Incluye un enfoque innovador, como una ayuda para la toma de decisiones para determinar el nivel requerido de estándares de calidad.

La resolución está a disposición de las autoridades y farmacéuticos para prevenir incidentes con medicamentos preparados en farmacias de preparación magistral — ¡úsenla!

Información adicional para lectores interesados:

— Actas del taller de expertos sobre «Promoción de estándares para la garantía de calidad y seguridad de los medicamentos preparados en farmacia para las necesidades de los pacientes», celebrado el 24 de septiembre de 2009 en la Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria (EDQM), Consejo de Europa, en Estrasburgo.

http://www.edqm.eu/site/Proceedings_Expert_Workshop_24th_September_2009pdf-en-30628-2.html

— Informe de la encuesta publicado en Pharmeuropa (octubre de 2010)

http://www.edqm.eu/site/Abridged_Survey_Report_on_Quality_and_Safety_Assurance_Standards-en-30786-2.html

— Resolución del Comité de Ministros del Consejo de Europa (CM/Res AP (2011)1) sobre los requisitos de garantía de calidad y seguridad para los medicamentos preparados en farmacias para las necesidades especiales de los pacientes

https://wcd.coe.int/ViewDoc.jsp?Ref=CM/ResAP(2011)1&Language=lanEnglish&Ver=original&Site=CM&BackColorInternet=DBDCF2&BackColorIntranet=FDC864&BackColorLogged=FDC864