Assez propre ? Le nouveau monde PDE de la validation du nettoyage

La containment protège le personnel et l'environnement

La containment protège le personnel et l'environnement

Avec les nouveaux chapitres 3 et 5 et l'annexe 15 du guide EU GMP, une nouvelle ère pour la détermination des limites basées sur la santé pour le nettoyage des installations polyvalentes a été inaugurée. PDE, que faire ? C'était la question cruciale à laquelle les participants du webinaire PTS Connect PDE Validation du nettoyage le 1er juin 2016 ont trouvé une réponse.

Outre les bases en tant qu'outil pour l'application du PDE comme critère d'acceptation pour la validation du nettoyage, plusieurs exemples de cas ont permis d'approfondir de manière pratique les connaissances acquises. Même pour les non-toxicologues, la présentation dans un langage compréhensible a constitué une bonne introduction à la toxicologie.

Les participants ont eu lors du webinaire la possibilité de poser des questions via le chat aux intervenants, qui ont ensuite été répondues directement. À la fin du webinaire, ils ont également pu prendre la parole oralement, permettant ainsi de discuter directement de diverses questions avec le conférencier.

reinraum online : Le critère PDE remplace-t-il les anciens critères (1/1000 et 10 ppm) ? À ce sujet, nous avons reçu des informations contradictoires de notre autorité. Celle-ci pense que le principe de minimisation des 3 critères s'applique désormais.

Oui, la nouvelle ligne directrice exige explicitement une limite basée sur la sécurité. Cette condition n'est pas remplie par le critère de 1/1000 ni par celui de 10 ppm.

Le PDE est une telle limite basée sur la sécurité. Cette ligne directrice permet également d'autres méthodes, qui doivent néanmoins être justifiées de manière adéquate (par exemple, TTC ou benchmarking).

Chez nous, le critère PDE est moins strict que les anciens critères. Cela s'applique à environ 90 % des substances. Le PDE aura donc un effet positif dans la majorité des cas. Aspect intéressant : « Changement de paradigme dans la fixation des limites pour la validation du nettoyage » [Pharm.IND.78, No.4 564-566 (2016)].

reinraum online : Qu'en est-il des excipients ? Doit-on calculer un PDE pour chaque ingrédient ?

À long terme, tous les composants et contaminations avérées devraient être évalués en conséquence et limités par purification à une limite, afin de ne pas mettre en danger la santé du patient.

Les excipients sont cependant généralement considérés comme peu toxiques en raison de leur effet pharmacologique limité, et donc de moindre importance en cas de contamination. Je recommande de se concentrer sur les APIs et solvants requis par la ligne directrice dans le procédé de nettoyage.

reinraum online : Nous avons des installations partagées où sont également produits des cosmétiques. Ceux-ci ne contiennent pas d'ingrédients actifs. Comment obtenir un PDE pour cela ?

Il existe deux scénarios différents : d'une part, le transfert d'une API dans un cosmétique, et d'autre part, la contamination d'un médicament par des composants du cosmétique.

Dans le premier cas, la question est : les cosmétiques sont-ils soumis aux mêmes réglementations que les produits pharmaceutiques ? Je ne suis pas expert dans ce domaine, je vous conseille donc de discuter ce cas avec votre RP. En général, une limite appropriée doit être disponible pour les substances actives. Il serait irresponsable de dépasser une telle limite (liée à l'exposition dermique), car cela pourrait mettre en danger la santé de vos clients.

Dans l'autre cas, la situation est un peu plus simple. Vous pouvez suivre les lignes directrices de l'ICH et respecter les limites de qualification et de quantification appropriées.

reinraum online : Comment procéder pour des principes actifs homéopathiques ?

La ligne directrice GMP et l'EMA ne font pas de distinction entre principes actifs homéopathiques, végétaux ou chimiques. La exigence générale est de dériver une limite basée sur la sécurité à partir de données. Bien sûr, pour les homéopathiques, le jeu de données disponible est très limité, mais cela n'exonère pas de cette exigence.

reinraum online : En tant que fabricant d'extraits, nous avons fait examiner nos produits par des toxicologues, et il a été constaté : tous les produits ne sont ni toxiques ni allergènes..."

Cela correspond en principe à l'évaluation nécessaire. Le toxicologue a donc formulé une déclaration basée sur les données disponibles. Demandez-lui de formaliser cette déclaration par écrit et de la justifier en conséquence.

reinraum online : Que faire si le dommage n'a pas toujours le même effet, par exemple chez les enfants ?

La déclaration que la même substance a le même effet lors d'une administration répétée ou chez différents individus reste valable. - Si l'on considère les enfants comme un sous-groupe spécifique, on s'attendrait à un effet comparable lors de l'administration à différents individus de ce groupe.

Il existe des différences métaboliques qui expliquent pourquoi les enfants réagissent parfois différemment à un principe actif.

reinraum online : Si un NOAEL est disponible, est-ce alors égal au POD ?

En aucun cas. Plusieurs NOAEL peuvent être obtenus pour une étude, selon les investigations menées. Par exemple, dans une étude, le NOAEL pour les effets sur le cœur peut être de 200 mg/kg, alors que pour les effets sur le foie, il pourrait déjà être de 10 mg/kg.

Vous voyez, il est possible d'examiner chaque système d'organe isolément, mais aussi de donner un NOAEL global. C'est pourquoi je vous mets en garde : la simple mention « NOAEL = 200 mg/kg » sans autres informations n'est pas une indication précise. De telles déclarations doivent, dans la mesure du possible, être vérifiées.

reinraum online : Souvent, en se concentrant sur la santé, sécurité, environnement (HSE), on dispose déjà de valeurs OEL pour de nombreux produits. Comment voyez-vous la relation entre PDE et OEL ? Peut-on rendre ces valeurs comparables par un facteur (par exemple « 10 »), ou leurs calculs diffèrent-ils ?

La base des deux limites est identique. Les deux valeurs reposent sur les mêmes données scientifiques et décrivent une limite en dessous de laquelle une exposition à une substance active est considérée comme sans danger.

La différence réside dans le scénario d'exposition. Pour l'OEL, l'accent est mis sur l'exposition inhalée en milieu professionnel (un quart de travail de 8h correspond à environ 10 m³ d'air respiré, d'où le facteur 10). Cette valeur peut être convertie, mais il faut toujours vérifier la base de données et prendre en compte les paramètres cinétiques si le PDE doit être utilisé pour une autre voie d'exposition (parenterale, dermique, orale).

reinraum online : Quelle est l'acceptation des valeurs provenant de bases de données en ligne ?

Il n'y a aucune objection à utiliser des valeurs provenant de recherches Internet ou de portails publics. Bien entendu, vous devez toujours indiquer votre source de données et évaluer la pertinence et la crédibilité de celles-ci.

reinraum online : Si je trouve 3 valeurs différentes, laquelle dois-je prendre ?

Vérifiez la base de données des valeurs. Y a-t-il des références ? Des études ou données différentes sont-elles utilisées comme base d'évaluation ? Qu'en est-il de l'actualité des données utilisées ? Toutes ces informations peuvent vous aider dans votre choix. Mais encore une fois, quel que soit le chemin choisi, justifiez-le par écrit.

reinraum online : Quel « parcours » est nécessaire pour pouvoir effectuer des évaluations PDE ? Médecin spécialiste ? Expérience professionnelle ?

Cela n'est pas précisément défini ni dans la ligne directrice PDE ni dans les réglementations GMP. L'exigence est que la compétence appropriée soit attestée par une signature et un curriculum vitae.

reinraum online : Phytopharmaceutiques : nous ne savons souvent pas exactement ce qui agit...

Si vous avez un mélange de substances plus ou moins bien défini, vous l'avez probablement testé dans des études appropriées ou disposez de données de sécurité après la mise sur le marché. La pharmacovigilance, les études d'utilisation, les observations historiques... tout cela peut entrer dans l'évaluation. Les évaluations du HMPC (Herbal Medicinal Product Committee) donnent de très bons exemples des données disponibles.

reinraum online : Est-il autorisé de calculer avec un poids corporel de 50 kg, même si le produit final pourrait être administré à un enfant ?

Une exposition à vie est calculée.

reinraum online : L'exposition à vie est très théorique. Peut-on faire quelque chose à ce sujet ?

Les deux questions sont liées et peuvent être expliquées ensemble : il devrait y avoir une seule PDE pour chaque voie d'exposition, qui aurait une validité générale (et ici, la ligne directrice définit 50 kg de poids corporel).

En se basant sur la formule proposée : Risque = Danger x Exposition, on peut justifier : si l'exposition est différente (moins fréquente, plus courte, poids corporel différent), une autre valeur (plus réaliste) peut être utilisée.

Encore une fois, il faut justifier par écrit (champ d'application défini du produit suivant) et prendre en compte les facteurs d'influence (paramètres cinétiques, différences métaboliques).