Wystarczająco czysto? Nowy świat PDE w walidacji czyszczenia

Zabezpieczenie chroni personel i otoczenie

Zabezpieczenie chroni personel i otoczenie

Nowe rozdziały 3 i 5 oraz załącznik 15 do wytycznych EU GMP oznaczają nową erę w ustalaniu opartych na zdrowiu granic dla czyszczenia urządzeń wielokrotnego użytku. PDE, co robić? To było kluczowe pytanie, na które uczestnicy webinarium PTS Connect PDE Rejestracja czyszczenia 1 czerwca 2016 roku otrzymali odpowiedź.

Oprócz podstaw jako narzędzia do stosowania PDE jako kryterium akceptacji dla walidacji czyszczenia, na podstawie kilku studiów przypadków pogłębiono praktyczne zastosowanie zdobytej wiedzy. Również dla nietoksykologów przygotowanie w zrozumiałym języku było dobrą wprowadzeniem do toksykologii.

Uczestnicy mieli podczas webinarium możliwość zadawania pytań przez czat do prelegenta, które były następnie bezpośrednio odpowiadane. Na końcu webinarium uczestnicy mogli również zgłosić się głosem, co umożliwiło bezpośrednią dyskusję na różne tematy z prelegentem.

reinraum online: Czy kryterium PDE zastępuje stare kryteria (1/1000 i 10 ppm)? W tej kwestii otrzymaliśmy sprzeczne informacje od naszego urzędu. Uważa on, że obecnie obowiązuje zasada minimalizacji oparta na trzech kryteriach.

Tak, nowa wytyczna wyraźnie wymaga granicznej wartości opartej na bezpieczeństwie. Warunek ten nie jest spełniony przez kryterium 1/1000 ani przez 10 ppm.

PDE jest taką graniczną wartością opartą na bezpieczeństwie. Wytyczne dopuszczają również inne metody, które jednak muszą być odpowiednio uzasadnione (np. TTC lub benchmarking).

U nas kryterium PDE jest mniej rygorystyczne niż stare kryteria. Dotyczy to około 90% substancji. W większości przypadków PDE będzie miało pozytywny wpływ. Ciekawy aspekt: „Zmiana paradygmatu w ustalaniu granic dla walidacji czyszczenia” [Pharm.IND.78, Nr.4 564-566 (2016).

reinraum online: Co z substancjami pomocniczymi? Czy dla każdego składnika trzeba obliczyć PDE?

Na dłuższą metę wszystkie składniki i wykazane zanieczyszczenia powinny być odpowiednio ocenione i ograniczone poprzez oczyszczenie do poziomu, który nie zagraża zdrowiu pacjenta.

Substancje pomocnicze są jednak mniej toksyczne ze względu na ograniczony wpływ farmakologiczny i mają mniejsze znaczenie w przypadku kontaminacji. Zalecam skupienie się na API i rozpuszczalnikach wymaganych przez wytyczne w procesie czyszczenia.

reinraum online: Mamy wspólne obiekty, na których produkowane są również kosmetyki. Nie zawierają one substancji czynnych. Jak uzyskać PDE dla nich?

Istnieją dwa różne scenariusze: transfer API do kosmetyku oraz zanieczyszczenie leku przez składniki kosmetyku.

W pierwszym przypadku pojawia się pytanie: czy kosmetyki podlegają tym samym regulacjom co produkty farmaceutyczne? Nie jestem ekspertem w tej dziedzinie i radziłbym skonsultować ten przypadek z Twoim odpowiedzialnym przedstawicielem (RP). Ogólnie dla substancji czynnych powinna być dostępna odpowiednia graniczna wartość. Przekroczenie takiej wartości (związanej z ekspozycją dermalną) byłoby nieodpowiedzialne, ponieważ mogłoby zagrażać zdrowiu klientów.

W odwrotnym przypadku sytuacja jest nieco prostsza. Można się opierać na wytycznych ICH i stosować odpowiednie graniczne wartości kwalifikacji i ilościowe.

reinraum online: Jak postępować z substancjami homeopatycznymi?

Wytyczne GMP i EMA nie rozróżniają substancji homeopatycznych, roślinnych czy chemicznych. Ogólne wymaganie polega na wyprowadzeniu granicznej wartości opartej na danych. Oczywiście, dla homeopatyk dostępny jest ograniczony zestaw danych, ale nie zwalnia to z obowiązku ich ustalenia.

reinraum online: Jako producent ekstraktów, zleciliśmy oceny naszych produktów toksykologom i stwierdzili oni, że wszystkie są nietoksyczne i niealergiczne...

To zasadniczo odpowiada potrzebnej ocenie. Toksykolog wydał opinię na podstawie dostępnych danych. Proszę go o sporządzenie pisemnego potwierdzenia tych stwierdzeń i odpowiednie uzasadnienie.

reinraum online: Co jeśli szkoda nie zawsze ma taki sam efekt, np. u dzieci?

Stwierdzenie, że substancja wywołuje taki sam efekt przy powtarzanym podaniu i u różnych osobników, nadal obowiązuje. - Jeśli dzieci są traktowane jako odrębna podgrupa, można oczekiwać podobnego efektu przy podaniu różnych osobnikom w tej grupie.

Istnieją różnice metaboliczne, które wyjaśniają, dlaczego dzieci czasami reagują inaczej na dany składnik.

reinraum online: Jeśli istnieje NOAEL, czy to oznacza, że jest to równoznaczne z POD?

Absolutnie nie. W jednej badaniu można uzyskać wiele NOAEL-i, w zależności od przeprowadzonych badań. Na przykład, w jednym badaniu NOAEL dla efektów na serce może wynosić 200 mg/kg, podczas gdy dla efektów na wątrobę już 10 mg/kg.

Widać więc, że można rozpatrywać każdy układ narządów osobno, ale także podać ogólny NOAEL. Dlatego moja uwaga: sama wartość „NOAEL = 200 mg/kg” bez dodatkowych informacji nie jest precyzyjnym określeniem. Takie stwierdzenia powinny być zawsze weryfikowane, jeśli to możliwe.

reinraum online: Często mając na uwadze HSE, posiadamy wartości OEL dla wielu produktów. Jak widzisz powiązania między PDE a OEL? Czy można te wartości porównywać przez mnożnik (np. „10”), czy też obliczenia są różne?

Podstawa obu granic jest identyczna. Obie wartości opierają się na tych samych danych naukowych i opisują limit, poniżej którego ekspozycja na substancję jest uważana za nieszkodliwą.

Różnica polega na scenariuszu ekspozycji. Przy OEL skupiamy się na inhalacyjnej ekspozycji w środowisku pracy (8-godzinna zmiana pracy to około 10 m³ powietrza oddechowego, stąd mnożnik 10). Można tę wartość przeliczyć, ale zawsze należy sprawdzić bazę danych i uwzględnić parametry kinetyczne, jeśli PDE ma być stosowane dla innej formy ekspozycji (parenteralnej, skórnej, doustnej).

reinraum online: Jak akceptujesz wartości z baz danych online?

Nie ma przeciwwskazań do korzystania z wartości z wyszukiwarek internetowych i publicznych portali. Oczywiście, zawsze należy podać źródło danych i odpowiednio ocenić ich wiarygodność i znaczenie.

reinraum online: Jeśli znajdę 3 różne wartości, którą wybrać?

Spróbuj zweryfikować bazę danych tych wartości. Czy są podane źródła? Czy różne badania/dane są podstawą oceny? Jak wygląda aktualność używanych danych? Wszystkie te informacje mogą pomóc w wyborze. Jednakże, niezależnie od wybranej metody, należy to uzasadnić na piśmie.

reinraum online: Jakie „życiorys” są potrzebne, aby móc przeprowadzić ocenę PDE? Specjalista? Doświadczenie zawodowe?

Nie jest to dokładnie określone w wytycznych PDE ani w regulacjach GMP. Wymaganie mówi, że konieczne jest wykazanie odpowiednich kompetencji poprzez podpis i życiorys.

reinraum online: Phytopharmaka: Zazwyczaj nie możemy dokładnie określić, co na nie działa...

Jeśli masz mniej lub bardziej zdefiniowaną mieszaninę substancji, to prawdopodobnie przeprowadzono odpowiednie badania lub posiadasz dane dotyczące bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu. Farmakovigilancja, obserwacje kliniczne, dane historyczne – wszystko to może być częścią oceny. Przykładami bardzo dobrych danych są wytyczne HMPC (Komitet Produktów Roślinnych).

reinraum online: Czy można zakładać, że przy wadze ciała 50 kg można stosować PDE, nawet jeśli produkt końcowy może być podawany dziecku?

Obliczana jest ekspozycja na całe życie.

reinraum online: Ekspozycja na całe życie jest bardzo teoretyczna. Czy można coś z tym zrobić?

Oba pytania są powiązane i można je wyjaśnić razem: dla każdego drogi ekspozycji powinna istnieć jedna graniczna wartość PDE, mająca ogólne zastosowanie (w tym przypadku zdefiniowane jako 50 kg masa ciała zgodnie z wytycznymi).

Na podstawie przedstawionej formuły: Risk = Hazard x Exposition można uzasadnić, że jeśli ekspozycja jest inna (mniej niż codzienna, krótsza, inna masa ciała), można zastosować inną (bardziej realistyczną) wartość.

Również tutaj: uzasadnij to na piśmie (określony zakres zastosowania produktu końcowego) i uwzględnij czynniki wpływające (parametry kinetyczne, różnice metaboliczne).