Elég tiszta? Az új PDE világa a tisztítási validációban

A tartályvédelem védi a személyzetet és a környezetet

A tartály védi a személyzetet és a környezetet

Az EU GMP irányelveinek új fejezetei 3 és 5, valamint a 15. melléklet egy új korszakot nyitottak meg a többcélú berendezések tisztítására vonatkozó egészségügyi alapú határértékek meghatározásában. PDE, mit tegyünk? Ez volt a döntő kérdés, amelyre a résztvevők választ kaptak a PDE Tisztítási Validálás PTS Connect Webinárján 2016. június 1-jén.

A PDE elfogadási kritériumként való alkalmazásának eszközeként alapvető tudás mellett több esettanulmány segítségével mélyítették el a gyakorlati ismereteket. Még nem toxikológusok számára is érthető nyelven való feldolgozás jó bevezetést jelentett a toxikológiába.

A résztvevők a webinár során lehetőséget kaptak kérdéseiket chaten keresztül feltenni az előadónak, amelyekre közvetlenül választ kaptak. A webinár végén a résztvevők hanggal is szólhattak, így különböző kérdéseket közvetlenül az előadóval lehetett megvitatni.

reinraum online: Felváltja a PDE kritérium a régi kritériumokat (1/1000 és 10 ppm)? Ezzel kapcsolatban ellentmondó információkat kaptunk a hatóságunktól. Ők úgy vélik, hogy most a három kritérium minimális elvét kell alkalmazni.

Igen, az új irányelv kifejezetten biztonságalapú határértéket ír elő. Ezt a 1/1000-es kritérium és a 10 ppm kritérium nem elégíti ki.

A PDE ilyen biztonságalapú határérték. Ez az irányelv más módszereket is megenged, amelyeknek azonban továbbra is megfelelően alá kell támasztaniuk (pl. TTC vagy benchmarking).

Nálunk a PDE kritérium kevésbé szigorú, mint a régi kritériumok. Ez a helyzet körülbelül 90%-ban az anyagokra igaz. Így a PDE a legtöbb esetben pozitív hatással lesz. Érdekes szempont: „Paradigmaváltás a határértékek meghatározásában a tisztítási validálásnál” [Pharm.IND.78, Nr.4 564-566 (2016)].

reinraum online: Mi a helyzet segédanyagokkal? Minden összetevőre számítani kell PDE-t?

Hosszú távon minden összetevőt és bizonyított szennyeződést megfelelően értékelni kell, és tisztítással egy határérték alá kell szorítani, hogy ezáltal ne veszélyeztesse a beteg egészségét.

A segédanyagok azonban a korlátozott farmakológiai hatásuk miatt toxikológiailag kevésbé aggályosak, így a szennyeződés esetén is kisebb jelentőségűek. Javaslom, hogy a irányelv által előírt API-kat és oldószereket helyezzük előtérbe a tisztítási folyamat során.

reinraum online: Van közös létesítményünk, ahol kozmetikumokat is gyártunk. Ezekben nincsenek hatóanyagok. Hogyan lehet erre PDE-t számítani?

Két különböző szcenárió létezik: egyrészt egy API átadása egy kozmetikumhoz, másrészt egy gyógyszer szennyeződése a kozmetikum összetevőivel.

Az első esetben felmerül a kérdés: a kozmetikumok ugyanazokra a szabályokra vonatkoznak, mint a gyógyszerkészítmények? Nem vagyok szakértő, ezért javaslom, egyeztessen az illetékes szakértőjével. Általánosságban elvárható, hogy a hatóanyagokra megfelelő határérték legyen. Ezért felelőtlen lenne ilyen (a dermális expozícióra vonatkozó) határértéket túllépni, mivel ez a felhasználók egészségét veszélyeztetheti.

A fordított esetben a helyzet egyszerűbb. Itt az ICH irányelveit követve kell figyelembe venni a megfelelő kvalifikációs és kvantifikációs határértékeket.

reinraum online: Hogyan jár el homeopátiás hatóanyagok esetében?

A GMP irányelv és az EMA nem tesz különbséget a homeopátiás, növényi vagy kémiai hatóanyagok között. Az általános követelmény az, hogy adatok alapján biztonságalapú határértéket kell meghatározni. Természetesen a homeopátiás készítmények esetében csak korlátozott adathalmaz áll rendelkezésre, de ez nem mentesít a követelmény alól.

reinraum online: Gyógynövény-készítmények gyártójaként megkértük toxikológusainkat, hogy vizsgálják meg termékeinket, és megállapították: minden termék nem toxikus és nem allergén...

Ez alapvetően megfelel a szükséges értékelésnek. A toxikológus a rendelkezésre álló adatok alapján tett nyilatkozatot. Kérjük, kérje meg, hogy ezt írásban rögzítse és megfelelően indokolja.

reinraum online: Mi van akkor, ha a károsodás nem mindig ugyanazt a hatást váltja ki? Például gyermekek esetében?

Nos, az a kijelentés, hogy ugyanaz a hatás fordul elő ismételt adagolásnál és különböző egyének esetében, továbbra is érvényes. - Ha gyermekeket külön alcsoportként kezeljük, akkor várható, hogy ugyanaz a hatás jelentkezik különböző egyének esetében ebben a csoportban.

Vannak metabolikus különbségek, amelyek magyarázzák, miért reagálnak néha másképp a gyermekek egy hatóanyagra.

reinraum online: Ha van egy NOAEL, az akkor egyenlő a pod-dal?

Egyáltalán nem. Egy tanulmány több NOAEL-t is eredményezhet, attól függően, hogy milyen vizsgálatokat végeztek. Például egy tanulmányban a szívhatásra vonatkozó NOAEL 200 mg/kg lehet, míg a májhatásra vonatkozó NOAEL már 10 mg/kg.

Látható, hogy minden szervrendszert külön is vizsgálhatunk, de megadhatunk össz NOAEL-t is. Ezért figyelmeztetek, hogy a „NOAEL = 200 mg/kg” egyszerű megadása további információk nélkül nem pontos. Ilyen kijelentéseket lehetőség szerint mindig ellenőrizni kell.

reinraum online: Gyakran van OEL értékünk sok termék esetében, a HSE fókuszával. Hogyan látja a PDE és az OEL közötti összefüggést? Ezeket az értékeket egy tényezővel (pl. „10”) össze lehet hasonlítani, vagy a számítások különböznek?

Mindkét határérték alapja azonos. Mindkettő ugyanazon tudományos adatokon alapul, és egy olyan határértéket ír le, amely alatt egy hatóanyag expozíciója biztonságosnak tekinthető.

A különbség az expozíciós szcenárióban rejlik. Az OEL az inhalációs expozícióra koncentrál a munkahelyi környezetben (8 órás műszak kb. 10 m³ belélegzett levegőt jelent, ezért a tényező 10). Ezt az értéket átszámíthatja, de mindig ellenőrizze az adatbázist, és vegye figyelembe a kinetikus paramétereket, ha a PDE-t más expozícióra (parenterális, bőralatti, szájon át) kívánja alkalmazni.

reinraum online: Mennyire elfogadottak az online adatbázisokból származó értékek?

Nem akadály, hogy az internetes kutatásokból és nyilvános portálokról származó értékeket használja. Természetesen mindig jelezze az adatforrást, és szükség szerint értékelje az adatok megbízhatóságát és hitelességét.

reinraum online: Ha három különböző értéket találok, melyiket válasszam?

Próbálja meg ellenőrizni az értékek adatbázisát. Vannak forrásmegjelölések? Különböző tanulmányokat/adatokat használnak az értékelés alapjául? Mennyire aktuálisak az alkalmazott adatok? Mindezek az információk segíthetnek a választásban. De ugyanúgy, bármilyen útra is lép, írja le indoklását.

reinraum online: Milyen „élettörténetre” van szükség ahhoz, hogy PDE-értékeléseket végezzenek? Szakorvos? Szakmai tapasztalat?

Ezt sem a PDE irányelvek, sem a GMP szabályok nem határozzák meg pontosan. Az elvárás az, hogy az illetékes szakértelem igazolása aláírással és önéletrajzzal történjen.

reinraum online: Phytopharmakonok: Általában nem tudjuk pontosan, mi hat ott...

Ha van egy többé-kevésbé jól meghatározott anyagkeverék, akkor valószínűleg ezeket már tesztelték megfelelő tanulmányokban, vagy rendelkezésre állnak biztonsági adatok a forgalmazás utáni megfigyelésből. Farmakovigilancia, alkalmazási megfigyelések, történelmi megfigyelések... mindezek beépíthetők az értékelésbe. Az HMPC (Herbal Medicinal Product Committee) értékelései jó példák arra, hogy milyen adatok állnak rendelkezésre.

reinraum online: Megengedett-e 50 kg testsúlyra számítani, még akkor is, ha a következő termék esetleg gyermeknek lesz adva?

Életre szóló expozíciót számolnak ki.

reinraum online: Az életre szóló expozíció elég elméleti. Lehet-e ezen valamit változtatni?

Mindkét kérdés összefügg, és közösen magyarázhatók: csak egy PDE lehet minden expozíciós útra, amely általánosan érvényes (és itt a 50 kg testsúly van meghatározva iránymutatás szerint).

Az ismertetett képlet alapján: Risk = Hazard x Exposition azonban indokolható, hogy ha az expozíció más (kevesebb, mint napi rendszerességgel, rövidebb időtartam, más testtömeg), akkor egy másik (valószínűbb) érték alkalmazható.

Ugyancsak fontos: írásban indokolja (a következő termék alkalmazási területe), és vegye figyelembe az befolyásoló tényezőket (kinetikus paraméterek, metabolikus különbségek).