Abbastanza pulito? Il nuovo mondo PDE della validazione della pulizia

Il contenimento protegge il personale e l'ambiente

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Con i nuovi capitoli 3 e 5 e l'allegato 15 della linea guida EU GMP è stato inaugurato un nuovo era per la determinazione dei limiti basati sulla salute per la pulizia di impianti multiuso. PDE, cosa fare? Questa è stata la domanda cruciale a cui i partecipanti del webinar PTS Connect PDE Validazione della pulizia tenutosi il 1 giugno 2016 hanno ricevuto risposta.

Oltre alle basi come strumento per l'applicazione del PDE come criterio di accettazione per la validazione della pulizia, attraverso diversi casi pratici, il sapere acquisito è stato approfondito in modo pratico. Anche per non tossicologi, la preparazione in un linguaggio comprensibile è stata una buona introduzione alla tossicologia.

I partecipanti hanno avuto durante il webinar la possibilità di porre domande tramite chat al relatore, che sono state poi risposte direttamente. Alla fine del webinar, i partecipanti hanno potuto anche intervenire vocalmente, permettendo di discutere direttamente varie questioni con il relatore.

reinraum online: L criterio PDE sostituisce i vecchi criteri (1/1000 e 10 ppm)? A questo proposito abbiamo ricevuto informazioni contraddittorie dalla nostra autorità. Essa ritiene che ora si applichi il principio di minimizzazione dei 3 criteri.

Sì, la nuova linea guida richiede esplicitamente un limite basato sulla sicurezza. Questa condizione non viene soddisfatta dal criterio di 1/1000 né da quello di 10 ppm.

Il PDE è un limite basato sulla sicurezza. Questa linea guida permette anche altri metodi, che comunque devono essere adeguatamente giustificati (ad esempio TTC o benchmarking).

Per noi, il criterio PDE è meno severo rispetto ai vecchi criteri. Questo vale per circa il 90% delle sostanze. Pertanto, il PDE avrà un impatto positivo nella maggior parte dei casi. Aspetto interessante: «Cambio di paradigma nella definizione dei limiti per la validazione della pulizia» [Pharm.IND.78, Nr.4 564-566 (2016).

reinraum online: Cosa succede con gli eccipienti? È necessario calcolare un PDE per ogni ingrediente?

A lungo termine, tutti gli ingredienti e le contaminazioni accertate dovrebbero essere valutati e limitati tramite un processo di purificazione, affinché la salute del paziente non sia messa a rischio.

Tuttavia, gli eccipienti, a causa della loro limitata azione farmacologica, sono più sicuri dal punto di vista tossicologico e di conseguenza di minore importanza anche in caso di contaminazione. Consiglierei di concentrarsi sui principi attivi e sui solventi richiesti dalla linea guida nel processo di pulizia.

reinraum online: Abbiamo strutture condivise in cui vengono prodotti anche cosmetici. Questi non contengono principi attivi. Come si ottiene un PDE per questi?

Ci sono due scenari differenti, da un lato il trasferimento di un principio attivo in un cosmetico, e dall'altro la contaminazione di un medicinale da parte di componenti del cosmetico.

Nel primo caso, si pone la domanda: i cosmetici sono soggetti alle stesse normative dei prodotti farmaceutici? Non sono un esperto in questo campo, quindi consiglio di discutere questa situazione con il vostro RP. In generale, dovrebbe essere disponibile un limite appropriato per i principi attivi. Sarebbe irresponsabile superare tale limite (riferito all'esposizione cutanea), poiché potrebbe mettere a rischio la salute dei vostri clienti.

Nel caso opposto, la situazione è un po' più semplice. Si può fare riferimento alle linee guida ICH e rispettare i limiti di qualificazione e quantificazione appropriati.

reinraum online: Come procederebbe con principi attivi omeopatici?

La linea guida GMP e l'EMA non fanno distinzioni tra principi attivi omeopatici, vegetali o chimici. La richiesta generale è di derivare un limite basato sulla sicurezza dai dati disponibili. Naturalmente, per gli omeopatici, i dati sono molto limitati, ma ciò non esonera dall'applicazione di questa richiesta.

reinraum online: Come produttore di estratti, abbiamo fatto valutare i nostri prodotti da tossicologi e si è riscontrato: tutti i prodotti sono non tossici e non allergenici..."

Questo corrisponde fondamentalmente alla valutazione necessaria. Il tossicologo ha formulato un giudizio basato sui dati disponibili. Si prega di chiedergli di formalizzare questa dichiarazione per iscritto e di motivarla di conseguenza.

reinraum online: Cosa succede se il danno non ha sempre la stessa effetto? Ad esempio nei bambini?

La affermazione che la stessa sostanza abbia effetti diversi in caso di somministrazione ripetuta o a individui diversi rimane valida. - Se si considera il gruppo dei bambini come sottogruppo, ci si aspetterebbe un effetto comparabile anche in questo caso.

Esistono differenze metaboliche che spiegano perché i bambini a volte reagiscono diversamente a un principio attivo.

reinraum online: Se è presente un NOAEL, questo equivale a un POD?

Assolutamente no. Per ogni studio si possono ottenere più NOAEL, a seconda delle indagini condotte. Ad esempio, in uno studio il NOAEL per effetti sul cuore può essere di 200 mg/kg, mentre per effetti sul fegato può essere di 10 mg/kg.

Come si vede, è possibile considerare ogni sistema di organi isolatamente, ma anche fornire un NOAEL complessivo. Perciò, il mio avvertimento è che l'indicazione semplice «NOAEL = 200 mg/kg» senza ulteriori informazioni non è precisa. Tali affermazioni dovrebbero essere sempre verificate, se possibile.

reinraum online: Spesso, con attenzione alla HSE, si hanno già valori OEL per molti prodotti. Come vede le relazioni tra PDE e OEL? È possibile confrontarli con un fattore (ad esempio «10»), o i calcoli sono diversi?

La base di entrambi i limiti è identica. Entrambi si basano sugli stessi dati scientifici e descrivono un limite sotto il quale un'esposizione a un principio attivo può essere considerata sicura.

La differenza sta nello scenario di esposizione. Per l'OEL si focalizza sull'esposizione inalatoria in ambiente di lavoro (8 ore di turno corrispondono a circa 10 m³ di aria respirata, da qui il fattore 10). Questo valore può essere convertito, ma bisogna sempre verificare la base dati e considerare anche i parametri cinetici, soprattutto se il PDE deve essere applicato a un'altra modalità di esposizione (parenterale, cutanea, orale).

reinraum online: Come valuta l'accettabilità dei valori provenienti da banche dati online?

Non c'è niente di sbagliato nel usare valori trovati tramite ricerche su internet e portali pubblici. Naturalmente, bisogna sempre indicare la fonte dei dati e valutare anche la rilevanza e l'affidabilità delle informazioni.

reinraum online: Se trovo 3 valori diversi, quale dovrei usare?

Cercate di verificare la base dei dati dei valori. Ci sono riferimenti alle fonti? Vengono usati studi o dati diversi come base per la valutazione? Che aggiornamento hanno i dati utilizzati? Queste informazioni possono aiutarvi nella scelta. Tuttavia, anche in questo caso, qualunque strada scegliate, giustificatela per iscritto.

reinraum online: Quale «curriculum» è necessario per poter effettuare valutazioni PDE? Medico specialista? Esperienza professionale?

Questo non è specificato né nella linea guida PDE né nelle normative GMP. La richiesta è che venga dimostrata la competenza tramite firma e curriculum.

reinraum online: Phytopharmaci: Non possiamo spesso dire esattamente cosa agisce...

Se si dispone di un miscuglio di sostanze più o meno definito, si saranno comunque testate in studi appropriati o si avranno dati sulla sicurezza post-marketing. La farmacovigilanza, gli studi di applicazione, le osservazioni storiche... tutto ciò può essere incluso nella valutazione. Le valutazioni del HMPC (Herbal Medicinal Product Committee) forniscono ottimi esempi di dati disponibili.

reinraum online: È consentito considerare un peso corporeo di 50 kg anche se il prodotto finale potrebbe essere somministrato a un bambino?

Viene calcolata un'esposizione per tutta la vita.

reinraum online: L'esposizione per tutta la vita è molto teorica. Si può fare qualcosa?

Entrambe le domande sono collegate e possono essere spiegate insieme: dovrebbe esserci un solo PDE per ogni percorso di esposizione, che abbia validità generale (e qui la linea guida definisce 50 kg di peso corporeo).

Basandosi sulla formula proposta: Rischio = Pericolo x Esposizione, si può giustificare che: se l'esposizione è diversa (meno frequente, più breve, diverso peso corporeo), si può usare un valore diverso (più realistico).

Anche in questo caso, bisogna giustificare per iscritto (campo di applicazione definito del prodotto successivo) e considerare i fattori influenti (parametri cinetici, differenze metaboliche).