Dostatečně čisté? Nový PDE svět čištění validace

Ochrana před kontaminací chrání personál a okolí

Kontainment chrání personál a okolí

S novými kapitolami 3 a 5 a přílohou 15 směrnice EU GMP byl zahájen nový věk pro stanovení zdravotně založených mezních hodnot pro čištění zařízení pro vícenásobné použití. PDE, co dělat? To byla klíčová otázka, na kterou účastníci webináře PTS Connect PDE Validace čištění dne 1. června 2016 obdrželi odpověď.

Kromě základů jako nástroje pro použití PDE jako kritéria přijetí pro validaci čištění bylo na několika případech prakticky prohloubeno získané znalosti. I pro netoxikology byla příprava v srozumitelném jazyce dobrým úvodem do toxikologie.

Během webináře měli účastníci možnost klást otázky prostřednictvím chatu lektorovi, které byly přímo zodpovězeny. Na konci webináře se mohli také hlasově vyjádřit, což umožnilo přímou diskusi různých otázek s lektorem.

reinraum online: Nahrazuje PDE kritérium stará kritéria (1/1000 a 10 ppm)? V této souvislosti jsme obdrželi rozporuplné informace od našeho úřadu. Ten je přesvědčen, že nyní platí princip minimalizace podle tří kritérií.

Ano, nová směrnice výslovně požaduje bezpečnostní mezní hodnotu. Tato podmínka není splněna ani kritériem 1/1000, ani kritériem 10 ppm.

PDE je taková bezpečnostní mezní hodnota. Tato směrnice také umožňuje jiné metody, které však musí být stále dostatečně odůvodněny (například TTC nebo benchmarking).

U nás je PDE kritérium méně přísné než stará kritéria. To platí přibližně pro 90 % látek. PDE se tedy ve většině případů projeví pozitivně. Zajímavý aspekt: „Paradigma posunu při stanovování mezních hodnot pro validaci čištění“ [Pharm.IND.78, č.4 564-566 (2016)].

reinraum online: Co je s pomocnými látkami? Musí být pro každou složku vypočítána PDE?

Z dlouhodobého hlediska by měly být všechny složky a prokázané kontaminanty odpovídajícím způsobem hodnoceny a prostřednictvím čištění omezeny na limit, tak aby nebylo ohroženo zdraví pacienta.

Pomocné látky jsou však vzhledem ke své omezené farmakologické aktivitě toxikologicky spíše neškodné a v případě kontaminace mají menší význam. Doporučuji se zaměřit na API a rozpouštědla požadovaná směrnicí v rámci čištění.

reinraum online: Máme sdílené zařízení, na kterých se také vyrábí kosmetika. Tyto nemají účinné látky. Jak získat PDE pro ně?

Existují dva odlišné scénáře, a to přenos API do kosmetiky a kontaminace léčiva složkami kosmetiky.

U prvního nastává otázka: Podléhají kosmetika stejným předpisům jako farmaceutické výrobky? Nejsem odborník na toto téma, a proto vám doporučuji tento případ konzultovat se svým RP. Obecně by měla být k dispozici odpovídající mezní hodnota pro účinné látky. Bylo by nezodpovědné překročit takovou (dermální expozici zaměřenou) mezní hodnotu, protože by to mohlo ohrozit zdraví vašich zákazníků.

V opačném případě je situace trochu jednodušší. Můžete se řídit pokyny ICH a dodržovat příslušné hodnoty pro kvalifikaci a kvantifikaci.

reinraum online: Jak byste postupovali u homeopatických účinných látek?

Směrnice GMP a EMA nedělají rozdíl mezi homeopatickými, rostlinnými nebo chemickými účinnými látkami. Obecná požadavek je odvodit na základě dat bezpečnostní mezní hodnotu. U homeopatických přípravků je samozřejmě k dispozici jen velmi omezený datový soubor, ale to neznamená, že by se od tohoto požadavku mohlo upustit.

reinraum online: Jako výrobce extraktů jsme nechali své produkty posoudit toxikology, a bylo zjištěno: všechny produkty nejsou toxické a nejsou alergenní..."

To odpovídá v zásadě požadovanému hodnocení. Toxikolog tedy učinil stanovisko na základě dostupných dat. Požádejte ho, aby tyto tvrzení písemně zaznamenal a odpovídajícím způsobem odůvodnil.

reinraum online: Co když škoda nemá vždy stejný účinek? Například u dětí?

Stále platí, že tvrzení o stejném účinku látky při opakované dávce i při podání různým jedincům je pravdivé. - Pokud považujeme děti za vlastní subpopulaci, očekávali bychom srovnatelný účinek při podání různým jedincům v této skupině.

Existují metabolické rozdíly, které vysvětlují, proč děti občas reagují na účinnou látku odlišně.

reinraum online: Pokud je k dispozici NOAEL, je to pak = pod?

V žádném případě. Pro každou studii lze získat více NOAELů, v závislosti na provedených vyšetřeních. Například v jedné studii může být NOAEL pro účinky na srdce 200 mg/kg, zatímco NOAEL pro účinky na játra může být již při 10 mg/kg.

Vidíte, že každý orgánový systém lze posuzovat izolovaně, ale také lze uvést celkový NOAEL. Proto moje varování: samotné uvedení „NOAEL = 200 mg/kg“ bez dalších informací není přesné. Taková tvrzení by měla být vždy ověřena, pokud možno.

reinraum online: Často máte s důrazem na HSE již OEL hodnoty pro mnoho produktů. Jak vidíte vztah mezi PDE a OEL? Lze tyto hodnoty srovnávat pomocí faktoru (například „10“), nebo jsou výpočty odlišné?

Základ obou mezních hodnot je stejný. Obě hodnoty vycházejí ze stejných vědeckých dat a popisují limit, pod kterým je expozice účinné látce považována za neškodnou.

Rozdíl spočívá v expozicním scénáři. U OEL se zaměřuje na inhalovanou expozici v pracovním prostředí (8hodinová směna odpovídá přibližně 10 m³ dýchacího vzduchu, proto faktor 10). Tento údaj lze přepočítat, je však třeba vždy ověřit datovou základnu a zahrnout kinetické parametry, pokud má být PDE použit pro jinou expozici (parenterální, dermální, orální).

reinraum online: Jaká je akceptace hodnot z online databází?

Není nic proti použití hodnot z internetových vyhledávání a veřejných portálů. Samozřejmě byste měli vždy uvést zdroj dat a případně i posoudit jejich vypovídací schopnost a důvěryhodnost.

reinraum online: Pokud najdu nyní 3 různé hodnoty, kterou mám vzít?

Zkuste ověřit datovou základnu těchto hodnot. Existují odkazy na zdroje? Používají se různé studie/daty jako základ hodnocení? Jak je na tom aktuálnost použitých dat? Všechny tyto informace vám mohou pomoci při výběru. I zde platí, že ať už zvolíte jakoukoli cestu – odůvodněte ji písemně.

reinraum online: Jaký „životopis“ je nutný k provádění hodnocení PDE? Specialista? Pracovní zkušenosti?

Toto není přesně definováno ani v PDE směrnici, ani v GMP předpisech. Požadavek je, že musí být doložena odpovídající odbornost prostřednictvím podpisu a životopisu.

reinraum online: Phytopharmaka: Obvykle nemůžeme přesně říct, co tam působí ...

Pokud máte více či méně dobře definovanou směs látek, pravděpodobně jste ji testovali v příslušných studiích nebo máte data o bezpečnosti po uvedení na trh. Farmakovigilance, sledování použití, historické pozorování – to vše může být součástí hodnocení. Hodnocení HMPC (Herbal Medicinal Product Committee) poskytují velmi dobré příklady dostupných dat.

reinraum online: Je povoleno počítat s 50 kg tělesné hmotnosti, i když by následný produkt mohl být podáván dítěti?

Počítá se s celoživotní expozicí.

reinraum online: Celoživotní expozice je však velmi teoretická. Je možné s tím něco udělat?

Obě otázky spolu souvisejí a lze je vysvětlit společně: pro každou cestu expozice by měla existovat jedna PDE, která bude mít obecnou platnost (a zde je podle pokynů definováno 50 kg tělesné hmotnosti).

Na základě předložené vzorce: Risk = Hazard x Exposition lze však odůvodnit: pokud je expozice jiná (méně než denní, kratší doba, jiné tělesné hmotnosti), lze použít jinou (realističtější) hodnotu.

I zde platí: odůvodněte písemně (definovaný rozsah použití následného produktu) a zohledněte vlivové faktory (kinetické parametry, metabolické rozdíly).