Voldoende schoon? De nieuwe PDE-wereld van reinigingsvalidatie

Containment beschermt het personeel en de omgeving

Containment beschermt het personeel en de omgeving

Met de nieuwe hoofdstukken 3 en 5 en de bijlage 15 van de EU GMP-richtlijn is een nieuw tijdperk ingeluid voor het bepalen van gezondheidsgebaseerde grenswaarden voor de reiniging van multifunctionele installaties. PDE, wat te doen? Dat was de belangrijkste vraag die op 1 juni 2016 tijdens het PTS Connect Webinar PDE Reinigingsvalidatie werd beantwoord.

Naast de basisprincipes als hulpmiddel voor de toepassing van de PDE als acceptatiecriterium voor de reinigingsvalidatie, werd door middel van verschillende casestudy's de verworven kennis op een praktische manier verdiept. Ook voor niet-toxikologen was de presentatie in begrijpelijke taal een goede introductie in de toxicologie.

De deelnemers hadden tijdens het webinar de mogelijkheid om via de chat vragen aan de spreker te stellen, die dan direct werden beantwoord. Aan het einde van het webinar konden de deelnemers zich ook mondeling uitspreken, waardoor verschillende vragen direct met de spreker konden worden besproken.

reinraum online: Vervangt de PDE-criteria de oude criteria (1/1000 en 10 ppm)? Over dit onderwerp hebben wij tegenstrijdige informatie van onze autoriteit ontvangen. Zij zijn van mening dat nu het minimiseringsprincipe geldt op basis van de drie criteria.

Ja, de nieuwe richtlijn vereist expliciet een veiligheidsgebaseerde grenswaarde. Deze voorwaarde wordt niet vervuld door zowel het 1/1000-criterium als het 10 ppm-criterium.

De PDE is zo'n veiligheidsgebaseerde grenswaarde. Deze richtlijn staat ook andere methoden toe, die echter wel voldoende onderbouwd moeten worden (bijvoorbeeld TTC of benchmarking).

Bij ons is de PDE-criteria minder streng dan de oude criteria. Dit geldt voor ongeveer 90% van de stoffen. De PDE zal dus in de meeste gevallen positief uitpakken. Interessant aspect: "Paradigmaverschuiving bij het vaststellen van grenswaarden voor reinigingsvalidatie" [Pharm.IND.78, Nr.4 564-566 (2016).

reinraum online: Wat is met hulpstoffen? Moet voor elke ingrediënt een PDE worden berekend?

Op lange termijn zouden alle bestanddelen en bewezen verontreinigingen dienovereenkomstig moeten worden beoordeeld en door zuivering op een limiet moeten worden beperkt, zodat de gezondheid van de patiënt niet in gevaar wordt gebracht.

Excipiënten zijn echter vanwege hun beperkte farmacologische werking toxikologisch minder problematisch en dus ook bij contaminatie van minder belang. Ik zou aanraden om je te richten op de door de richtlijn vereiste APIs en oplosmiddelen uit het reinigingsproces.

reinraum online: We hebben gedeelde faciliteiten waar ook cosmetica wordt geproduceerd. Deze bevatten geen werkzame stoffen. Hoe krijgt men daarvoor een PDE?

Er zijn twee verschillende scenario's: ten eerste de overdracht van een API naar een cosmetisch product, en ten tweede de verontreiniging van een geneesmiddel door ingrediënten van het cosmetische product.

Bij het eerste rijst de vraag: vallen cosmetica onder dezelfde regelgeving als farmaceutische producten? Hier ben ik geen expert in en raad ik u aan dit geval met uw RP te bespreken. Over het algemeen zou voor de werkzame stoffen een passende grenswaarde beschikbaar moeten zijn. Het zou onverantwoordelijk zijn om zo'n (op dermale blootstelling gerichte) grenswaarde te overschrijden, omdat hierdoor de gezondheid van uw klanten in gevaar kan komen.

In het omgekeerde geval is de situatie iets eenvoudiger. Hier kunt u zich houden aan de ICH-richtlijnen en de juiste kwalificatie- en kwantificeringsgrenswaarden in acht nemen.

reinraum online: Hoe zou u te werk gaan bij homeopathische werkzame stoffen?

De GMP-richtlijn en de EMA maken geen onderscheid tussen homeopathische, plantaardige of chemische werkzame stoffen. De algemene eis is dat op basis van gegevens een veiligheidsgebaseerde grenswaarde wordt afgeleid. Natuurlijk is er bij homeopathica slechts een zeer beperkte dataset beschikbaar, maar dat ontslaat niet van de vereiste.

reinraum online: Als extrahantproducent hebben wij onze producten door toxicologen laten beoordelen en daaruit bleek: alle producten zijn niet toxisch en niet allergisch..."

Dit komt in principe overeen met de benodigde beoordeling. De toxicoloog heeft dus een uitspraak gedaan op basis van beschikbare gegevens. Vraag hem deze uitspraken schriftelijk vast te leggen en dienovereenkomstig te onderbouwen.

reinraum online: Wat als de schade niet altijd dezelfde werking heeft, bijvoorbeeld bij kinderen?

Wel, de uitspraak dat de werking van de stof bij herhaalde toediening en bij toediening aan verschillende individuen hetzelfde is, blijft bestaan. - Als men kinderen als een eigen subgroep beschouwt, zou men een vergelijkbare werking verwachten bij toediening aan verschillende individuen binnen deze groep.

Er zijn metabole verschillen die verklaren waarom kinderen soms anders reageren op een werkzame stof.

reinraum online: Als er een NOAEL bestaat, is dat dan gelijk aan de pod?

Absoluut niet. Per studie kunnen meerdere NOAELs worden vastgesteld, afhankelijk van welke onderzoeken worden uitgevoerd. Zo kan bijvoorbeeld in een studie de NOAEL voor effecten op het hart liggen bij 200 mg/kg, terwijl de NOAEL voor effecten op de lever al bij 10 mg/kg kan liggen.

U ziet, elk orgaansysteem kan geïsoleerd worden bekeken, maar ook een algemene NOAEL kan worden gegeven. Daarom mijn waarschuwing: de pure vermelding "NOAEL = 200 mg/kg" zonder verdere informatie is geen exacte aanduiding. Dergelijke uitspraken moeten indien mogelijk altijd worden gecontroleerd.

reinraum online: Vaak hebt u met focus op HSE al OEL-waarden voor veel producten. Hoe ziet u de relatie tussen PDE en OEL? Kunnen deze waarden door een factor (bijvoorbeeld "10") vergelijkbaar worden gemaakt, of verschillen de berekeningen?

De basis van beide grenswaarden is identiek. Beide waarden zijn gebaseerd op dezelfde wetenschappelijke gegevens en beschrijven een limiet waaronder blootstelling aan een werkzame stof als ongevaarlijk kan worden beschouwd.

Het verschil zit in het blootstellingsscenario. Bij OEL wordt gefocust op de inhalatoire blootstelling in de werkomgeving (8 uur werkshift komt overeen met ongeveer 10 m³ ademlucht, vandaar de factor 10). Deze waarde kan worden omgerekend, maar men moet altijd de gegevensbasis verifiëren en kinetische parameters meenemen als de PDE voor een andere blootstellingsroute (parenteraal, dermaal, oraal) wordt gebruikt.

reinraum online: Hoe is de acceptatie van waarden uit online databases?

Het is niet verboden om waarden uit internet-zoekopdrachten en openbare portals te gebruiken. Uiteraard moet u altijd uw gegevensbron vermelden en indien nodig de betekenis en geloofwaardigheid ervan beoordelen.

reinraum online: Als ik nu 3 verschillende waarden vind, welke moet ik dan nemen?

Probeer de databasis van de waarden te controleren. Zijn er bronvermeldingen? Worden verschillende studies/gegevens als basis voor de beoordeling gebruikt? Hoe staat het met de actualiteit van de gebruikte gegevens? Al deze informatie kan u helpen bij de keuze. Maar ook hier geldt: welke weg u ook kiest – onderbouw het schriftelijk.

reinraum online: Welke "levensloop" is nodig om PDE-beoordelingen te kunnen uitvoeren? Specialist? Werkervaring?

Dit wordt noch in de PDE-richtlijn, noch in de GMP-regelgeving nader gedefinieerd. De eis is dat de juiste expertise wordt aangetoond door middel van ondertekening en cv.

reinraum online: Fytotherapeutica: We kunnen meestal niet precies zeggen wat daar werkt...

Als u een meer of minder goed gedefinieerde stofmengsel hebt, hebt u dit waarschijnlijk ook getest in geschikte studies of hebt gegevens over de veiligheid na markttoelating. Farmacovigilantie, gebruiksbeobachtungen, historische waarnemingen... al deze gegevens kunnen in de beoordeling worden meegenomen. De beoordelingen van het HMPC (Herbal Medicinal Product Committee) geven zeer goede voorbeelden van beschikbare gegevens.

reinraum online: Is het toegestaan om uit te gaan van een lichaamsgewicht van 50 kg, ook als het vervolgproduct mogelijk aan een kind wordt toegediend?

Er wordt uitgegaan van levenslange blootstelling.

reinraum online: De levenslange blootstelling is toch zeer theoretisch. Is daar iets aan te doen?

Beide vragen hangen samen en kunnen gezamenlijk worden uitgelegd: er zou per blootstellingsroute slechts één PDE moeten zijn, dat algemeen geldig is (en hier wordt in de richtlijn 50 kg lichaamsgewicht gedefinieerd).

Gebaseerd op de voorgestelde formule: Risk = Hazard x Exposition, kan men echter beargumenteren: als de blootstelling anders is (minder dan dagelijks, korter, ander lichaamsgewicht), kan een andere (meer realistische) waarde worden gebruikt.

Ook hier geldt: schriftelijk onderbouwen (gedefinieerd toepassingsgebied van het vervolgproduct) en beïnvloedingsfactoren in acht nemen (kinetische parameters, metabole verschillen).