¿Suficientemente limpio? El nuevo mundo PDE de la validación de limpieza

El contención protege al personal y al entorno

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Con los nuevos capítulos 3 y 5 y el Anexo 15 de la directriz EU GMP se ha inaugurado una nueva era para la determinación de los límites basados en la salud para la limpieza de instalaciones de uso múltiple. PDE, ¿qué hacer? Esa fue la pregunta clave que se respondió a los participantes del webinar PDE Validación de limpieza en PTS Connect el 1 de junio de 2016.

Además de los fundamentos como herramienta para la aplicación del PDE como criterio de aceptación para la validación de limpieza, se profundizó de manera práctica el conocimiento adquirido mediante varios ejemplos de casos. Incluso para no toxicólogos, la presentación en un lenguaje comprensible fue una buena introducción a la toxicología.

Durante el webinar, los participantes tuvieron la oportunidad de hacer preguntas a través del chat al ponente, las cuales fueron respondidas directamente. Al final del webinar, los participantes también pudieron intervenir verbalmente, permitiendo discutir directamente varias cuestiones con el ponente.

reinraum online: ¿Reemplaza el criterio PDE a los criterios antiguos (1/1000 y 10 ppm)? En este sentido, hemos recibido información contradictoria de nuestra autoridad. Ellos opinan que ahora se aplica el principio de minimización de los 3 criterios.

Sí, la nueva directriz exige explícitamente un límite basado en la seguridad. Esta condición no se cumple con el criterio de 1/1000 ni con el de 10 ppm.

El PDE es un límite basado en la seguridad. Esta directriz también permite otros métodos, que deben justificarse adecuadamente (por ejemplo, TTC o benchmarking).

Para nosotros, el criterio PDE es menos estricto que los criterios antiguos. Esto es válido para aproximadamente el 90% de las sustancias. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, el PDE tendrá un efecto positivo. Un aspecto interesante: «Cambio de paradigma en la determinación de límites para la validación de limpieza» [Pharm.IND.78, Nr.4 564-566 (2016)].

reinraum online: ¿Qué pasa con los excipientes? ¿Es necesario calcular un PDE para cada ingrediente?

A largo plazo, todos los componentes y contaminantes comprobados deben evaluarse y limitarse mediante procesos de purificación para que no pongan en riesgo la salud del paciente.

Los excipientes, debido a su limitada acción farmacológica, son tóxicamente considerados de menor riesgo y, por lo tanto, de menor importancia en caso de contaminación. Recomendaría centrarse en los APIs y disolventes requeridos por la directriz en el proceso de limpieza.

reinraum online: Tenemos instalaciones compartidas donde también se producen cosméticos. Estos no contienen principios activos. ¿Cómo se obtiene un PDE para ellos?

Existen dos escenarios diferentes: uno, la transferencia de un API a un cosmético, y otro, la contaminación de un medicamento por componentes del cosmético.

En el primero, surge la pregunta: ¿Los cosméticos están sujetos a las mismas regulaciones que los productos farmacéuticos? No soy un experto en esto y le recomendaría consultar este caso con su responsable de cumplimiento (RP). En general, debería establecerse un límite adecuado para los principios activos. Sería irresponsable superar dicho límite (relacionado con la exposición dérmica), ya que esto podría poner en peligro la salud de sus clientes.

En el caso contrario, la situación es un poco más sencilla. Aquí, puede seguir las directrices de la ICH y respetar los límites de calificación y cuantificación correspondientes.

reinraum online: ¿Cómo procedería con principios activos homeopáticos?

La directriz GMP y la EMA no hacen distinción entre principios activos homeopáticos, herbales o químicos. La exigencia general es derivar un límite basado en la seguridad a partir de los datos disponibles. Por supuesto, en el caso de los homeopáticos, los datos son muy limitados, pero esto no exime del cumplimiento de la exigencia.

reinraum online: Como fabricante de extractos, hemos hecho que toxicólogos revisen nuestros productos y se ha constatado: todos los productos no son tóxicos ni alergénicos..."

Esto corresponde en principio a la evaluación necesaria. El toxicólogo ha realizado una declaración basada en los datos existentes. Pídale que deje constancia por escrito de estas declaraciones y que las justifique adecuadamente.

reinraum online: ¿Qué pasa si el daño no siempre tiene el mismo efecto, por ejemplo, en niños?

La afirmación de que la misma sustancia produce el mismo efecto con administración repetida y en diferentes individuos sigue siendo válida. - Si se considera a los niños como un subgrupo propio, se esperaría un efecto comparable al administrar la sustancia a diferentes individuos dentro de ese grupo.

Existen diferencias metabólicas que explican por qué los niños reaccionan a veces de manera diferente a un principio activo.

reinraum online: Si existe un NOAEL, ¿esto equivale a un POD?

De ninguna manera. En un estudio, se pueden obtener varios NOAELs, dependiendo de qué investigaciones se realicen. Por ejemplo, en un estudio, el NOAEL para efectos en el corazón puede estar en 200 mg/kg, mientras que para efectos en el hígado puede estar en 10 mg/kg.

Como puede ver, se puede considerar cada sistema de órganos de forma aislada, pero también se puede dar un NOAEL general. Por ello, mi advertencia: la simple declaración «NOAEL = 200 mg/kg» sin más información no es una declaración precisa. Tales declaraciones deben verificarse siempre si es posible.

reinraum online: Muchas veces, con un enfoque en HSE, ya se tienen valores OEL para muchos productos. ¿Cómo ve la relación entre PDE y OEL? ¿Se pueden comparar estos valores mediante un factor (por ejemplo, «10»), o los cálculos son diferentes?

La base de ambos límites es la misma. Ambos valores se basan en los mismos datos científicos y describen un límite por debajo del cual se considera que la exposición a un principio activo es segura.

La diferencia radica en el escenario de exposición. Para el OEL, se enfoca en la exposición inhalatoria en el entorno laboral (un turno de 8 horas equivale aproximadamente a 10 m³ de aire respirable, de ahí el factor 10). Este valor puede convertirse, pero siempre debe verificarse la base de datos y considerar parámetros cinéticos si el PDE se va a usar para otra vía de exposición (parenteral, dérmica, oral).

reinraum online: ¿Qué aceptación tienen los valores de bases de datos en línea?

No hay nada en contra de usar valores de búsquedas en internet y portales públicos. Por supuesto, siempre debe indicar la fuente de sus datos y evaluar la relevancia y credibilidad de los mismos.

reinraum online: Si encuentro 3 valores diferentes, ¿cuál debo tomar?

Intente verificar la base de datos de los valores. ¿Existen referencias? ¿Se utilizan diferentes estudios o datos como base para la evaluación? ¿Qué tan actualizados están los datos utilizados? Toda esta información puede ayudarle en la selección. Sin embargo, también aquí, sea cual sea el camino que elija, justifíquelo por escrito.

reinraum online: ¿Qué «currículum» es necesario para poder realizar evaluaciones PDE? ¿Especialista en la materia? Experiencia laboral?

Esto no está definido con mayor precisión ni en la directriz PDE ni en las regulaciones GMP. La exigencia es que se demuestre la competencia correspondiente mediante firma y currículum vitae.

reinraum online: Fitofármacos: generalmente no podemos decir exactamente qué efecto tienen...

Si tiene una mezcla de sustancias más o menos bien definida, seguramente la ha probado en estudios correspondientes o dispone de datos sobre su seguridad tras la autorización de comercialización. La farmacovigilancia, estudios de uso, observaciones históricas... todo esto puede incluirse en la evaluación. Las evaluaciones del HMPC (Comité de Medicamentos Herbales) ofrecen excelentes ejemplos de los datos disponibles.

reinraum online: ¿Es permisible calcular con un peso corporal de 50 kg, incluso si el producto final puede administrarse a un niño?

Se calcula la exposición a lo largo de toda la vida.

reinraum online: La exposición a lo largo de toda la vida es muy teórica. ¿Se puede hacer algo al respecto?

Ambas preguntas están relacionadas y pueden explicarse juntas: debería existir un solo PDE para cada vía de exposición, que tenga validez general (y aquí la directriz define 50 kg de peso corporal).

Basándose en la fórmula presentada: Riesgo = Peligro x Exposición, se puede justificar que si la exposición es diferente (menos frecuente, más corta, diferente peso corporal), se puede usar un valor diferente (más realista).

También aquí, es importante justificar por escrito (ámbito de aplicación del producto sucesor) y considerar factores influyentes (parámetros cinéticos, diferencias metabólicas).