Részecske-figyelés az aseptikus gyártási folyamatokhoz

A szteril termékek, például citosztatikumok és parenterális készítmények gyártása mindig nagy kihívásokat jelent a gyártó üzemek számára.

Míg a nagyobb gyógyszeripari vállalatok általában elegendő erőforrással rendelkeznek a minőségirányítás, GMP felszerelések és személyzet terén, addig a szteril termékek gyártása kisebb vállalkozások, gyógyszertárak vagy klinikák/kórházak számára gyakran jelent technikai, szervezési és pénzügyi akadályokat.

Ebben a cikkben három fontos pontot vizsgálunk meg a részecskemonitorozás témakörében a szteril gyártás során:

1. Jogszabályi keretek
2. Monitorozórendszer bevezetése
3. Monitorozórendszer működtetése

Jogszabályi keretek

Az adott termék és gyártási folyamat szerint eltérő törvények, normák vagy irányelvek vonatkoznak a tisztaterekben történő termékgyártásra. Részletesen megvizsgáljuk a szteril termékek, például citosztatikumok vagy parenterális készítmények gyártásához szükséges kereteket a monitorozórendszer működtetéséhez.

A "szteril" – vagyis "mikrobiológiailag sterile" – már önmagában arra utal, hogy a mikroorganizmusok vagy részecskék felügyelete fontos szerepet játszik.

"A osztályú területeket a kritikus gyártási időszakok során, ideértve a berendezés sterilizálását is, fel kell figyelni, kivéve, ha bizonyítást nyer, hogy a folyamat során szennyeződések károsíthatják a részecskeszámot vagy veszélyt jelenthetnek" – olvasható az 1. mellékletben. Ez egyértelműen jelzi, hogy általában folyamatos részecskemonitorozás szükséges a munkaállomásokon. Az ISO 14644-2 szerint folyamatos monitorozást kell végezni a részecskék számára (az A és B tisztatér zónákban).

A térbeli és technikai követelményeket különösen a különböző országok citosztatikus irányelvei foglalják össze. Gyógyszertárakban citosztatikus készítmények gyártásakor figyelembe kell venni az Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO), a Gyógyszerészeti törvény (AMG) és az EG-GMP irányelv, valamint az "Steril termékek gyártása" című 1. melléklet követelményeit.

A szteril gyártási lépéseket az EG-GMP irányelv 1. melléklete szerint a tisztatér A osztályú munkaállomáson kell végrehajtani. A GMP szabályok további követelményként megkövetelik a B osztályú tisztatér meglétét a szteril gyártási lépésekhez, így ez a követelmény vonatkozik a gyógyszertári citosztatikum gyártására is (EG-GMP irányelv 1. melléklet).

Amíg a levegő tisztaságára és annak mérésére vonatkozó követelmények megtalálhatók az EU-GMP irányelv mellékletében, az "Steril gyógyszerek gyártása" című fejezetben (lásd H.4.1 fejezet és 3.D fejezet a levegő tisztasági osztályokról), a DIN ISO 14644 "Tisztaterek és kapcsolódó területek" és a VDI 2083 "Tisztatértechnika" irányelvek technikai szempontból kiemelten fontosak. A VDI 2083 3.1. részében részletes információk találhatók a monitorozásról, különösen a részecskemonitorozásról.

A készítményeket kizárólag erre a célra fenntartott külön helyiségben kell előállítani, amely kizárólag erre a célra van fenntartva. Ez a helyiség szükség szerint más steril készítmények gyártására is használható. A citosztatikus laboratóriumnak tisztatérnek kell lennie, azaz meghatározott felső határértékek vannak a levegőben lévő részecskék és mikroorganizmusok számára. A citosztatikus laboratórium üzembe helyezése előtt az illetékes hatóság jóváhagyását kell megszerezni. Meg kell felelnie bizonyos minimális követelményeknek, például sima felületek a falakon, mennyezeten, padlón és munkafelületeken, fugamentes padlóburkolat és hatékony szűrőkkel ellátott szellőzőberendezés. A gyártásnak a A osztályú tisztatérben kell történnie, például laminar flow-s biztonsági pult alatt. A környező tér minimum C osztályú tisztatér kell, hogy legyen, de még jobb, ha B osztályú. Ha izolátort, azaz zárt rendszert alkalmaznak a gyártáshoz, akkor a környező tisztatér D osztályú lehet, amely kevésbé szigorú követelményeket támaszt.

Eszközöket kvalifikálni és folyamatokat validálni kell

A 35. § (5) ApBetrO szerint a tisztatéri körülményeket megfelelő ellenőrzésekkel kell felügyelni a levegő, kritikus felületek és személyzet részecske- és mikroorganizmus-számának mérésével a nyílt rendszerekben végzett gyártás során. A mérések eredményeit dokumentálni kell, és rendszeresen ellenőrizni kell az eltéréseket. Trendanalíziseket kell végezni. A mikroba- és részecskeszámok trendelt eltérése esetén megfelelő intézkedéseket kell hozni.

Nyomáskülönbségek monitorozása

A DIN EN ISO 14644-3 szerint a tisztatér nyomáskülönbségét a személyzeti és anyagbeszállító levegőcsatornák, esetleg más tisztaterek vagy a környezet felé ellenőrizni vagy figyelemmel kísérni kell. A helyiségek használatától függően a szomszédos helyiségek között 10–15 Pa nyomáskülönbséget kell tartani.

Monitorozórendszer bevezetése

A monitorozórendszer bevezetése nagyon eltérő módon történhet. Egy meglévő rendszer esetében (például audit során figyelmeztetés történt a hiányzó monitorozórendszer miatt), vagy egy meglévő gyártási folyamat átalakítása/fejlesztése során (a folyamat ismert és a fejlesztés tovább optimalizálja), vagy új létesítmény esetén.
Minden forgatókönyvhöz külön megoldások szükségesek. Fontos, hogy profi és szakképzett tanácsadás történjen az előkészítés során. Gyakran külső tervezőket alkalmaznak, akik saját partnereiket ajánlják a különböző szakágakban, akikkel már jó tapasztalatokat szereztek.

Függetlenül a szcenáriótól, alapvető döntéseket kell hozni:

-> Milyen mérési méretek és hány érzékelő szükséges (figyelembe véve a jogszabályi alapokat, kockázatalapú megközelítést, stb.)?
- Biztonsági pult: részecskeszám?
- Biztonsági pult: légáramlás, hőmérséklet, páratartalom?
- Szoba: részecskeszám?
- Szoba: nyomás?
- Szoba: hőmérséklet / páratartalom?
- Hűtőberendezések: hőmérséklet?
- Más eszközök állapot- vagy riasztási jelei?

-> Hogyan jelezzük a figyelmeztetéseket vagy riasztásokat?
- Lámpa?
- Szólamjelző?
- Hol és hogyan kell a riasztásokat jóváhagyni?
- Mérési értékek megjelenítése a helyiségben?
- Mérési értékek megjelenítése számítógépen / okostelefonon / tableten?
- E-mail továbbítás?
- SMS továbbítás?

Ezután a gyártóval vagy tervezővel ki kell dolgozni egy megfelelő koncepciót, amely illeszkedik a helyiségtervhez és a gyártási folyamathoz. Ekkor kell ismerni a nagyjábeli ütemtervet, az integrációs koncepciót (különösen meglévő tisztaterek esetén) és a kvalifikációs tartalmat. Miután minden részlet tisztázódott, elkészül a felhasználói és jogosultsági mátrix, és minden IT-technikai kérdés rendezve van, akkor nincs akadálya a GMP-nek megfelelő telepítésnek és üzembe helyezésnek.

Monitorozórendszer működtetése

Mindennapokban fontos, hogy a működés a lehető legzökkenőmentesebben menjen. A monitorozórendszer nem szabad, hogy felesleges erőforrásokat kötözzön le (személyzet, munkaidő stb.), hanem zökkenőmentesen kell beépülnie a gyártási folyamatokba. Hasznos például az automatikus részecskemérés aktiválása, amint a biztonsági pult működésbe lép. A legtöbb gyártó ma már kínál ilyen átadási jeleket, amelyeket egyszerűen be lehet integrálni a monitorozásba.

Óriási könnyebbséget jelenthetnek az automatikus jelentések. Napi, heti vagy havi jelentések – az igények szerint testre szabva – tökéletesek erre a célra. A gyártási tétel jelentése (az adott tétel automatikus jelentése) a gyártásvezető vagy a QP számára a megfelelő eszköz a monitorozás mindennapi alkalmazásához.

A rendszer éves karbantartását és kalibrálását lehetőség szerint egy "karbantartási hét" keretében kell elvégezni, ahol más technikai eszközökkel (pl. légkondicionáló rendszer, biztonsági pultok stb.) együtt történik.

Ezekből a példákból látható, hogy nagyon fontos, hogy a rendszer későbbi működését már a tervezés során is figyelembe vegyük. Ha időben figyelmet fordítunk a lényeges dolgokra, akkor semmi sem akadályozhatja az szteril termékek gyártását.