Monitoreo de partículas para procesos de fabricación asépticos

La fabricación de productos asépticos, como por ejemplo citostáticos y parenterales, representa un desafío constante para las empresas productoras.

Mientras que las grandes empresas farmacéuticas generalmente disponen de suficientes recursos para la gestión de la calidad, equipamiento GMP y personal, la producción de productos asépticos para empresas más pequeñas, farmacias o clínicas/hospitales suele implicar grandes obstáculos técnicos, organizativos y financieros.

En esta publicación se analizarán 3 puntos importantes sobre el monitoreo de partículas en la fabricación aséptica:

1. Marco legal
2. Implementación de un sistema de monitoreo
3. Operación de un sistema de monitoreo

Marco legal

Dependiendo del producto y del proceso de fabricación, se aplican diferentes leyes, normas o directrices en la producción en salas limpias. Queremos analizar con más detalle las condiciones marco para la operación de un sistema de monitoreo en la fabricación de productos asépticos como citostáticos o parenterales.

«Aséptico» – es decir, «libre de gérmenes» – ya indica que la supervisión de los gérmenes o partículas juega un papel importante.

«Las áreas Clase A deben ser monitorizadas durante toda la duración de las operaciones críticas, incluyendo la preparación en cabinas, a menos que se demuestre que las contaminaciones durante el proceso podrían dañar el contador de partículas o representar un riesgo», podemos leer en el anexo 1. De esto se puede deducir claramente que generalmente es necesario un monitoreo continuo de partículas en las cabinas de trabajo. Según ISO 14644-2, se debe realizar un monitoreo continuo de partículas (en las zonas de sala limpia A y B).

Los requisitos espaciales y técnicos están especialmente resumidos en las directrices de citostáticos de los países. Además, en la fabricación de citostáticos en farmacias, se deben respetar la Ordenanza de Funcionamiento de Farmacias (ApBetrO), la Ley de Medicamentos (AMG) y los requisitos de la guía GMP de la UE, incluido el anexo 1 «Fabricación de productos estériles».

Los pasos de fabricación aséptica, según la guía GMP de la UE en el anexo 1, deben realizarse en una cabina de clase A en una sala limpia. Las reglas GMP también exigen para estos pasos un espacio de clase B, por lo que esta exigencia también aplica para la fabricación de citostáticos en farmacias (guía GMP de la UE, anexo 1).

Mientras que los requisitos de pureza del aire y las indicaciones para su determinación en la industria farmacéutica se encuentran en las directrices de la UE GMP, específicamente en el anexo 1 «Fabricación de medicamentos estériles» (ver capítulo H.4.1 y capítulo 3.D sobre clases de pureza del aire), la norma DIN ISO 14644 «Salas limpias y áreas relacionadas» y la directiva VDI 2083 «Tecnología de salas limpias» son relevantes para el análisis técnico. En la directiva VDI 2083, parte 3.1 «Técnica de medición en el aire de salas limpias» se encuentran detalles específicos sobre el monitoreo, en particular el monitoreo de partículas.

La preparación de soluciones de citostáticos listas para su uso debe realizarse en un espacio separado, dedicado exclusivamente a ello. En algunos casos, este espacio también puede usarse para preparar otras preparaciones estériles. El laboratorio de citostáticos debe ser una sala limpia, con límites máximos permitidos en la cantidad de partículas y microorganismos en el aire. Antes de poner en marcha el laboratorio, debe ser aprobado por la autoridad reguladora. Debe cumplir ciertos requisitos mínimos, como superficies lisas en paredes, techos, suelos y áreas de trabajo, suelos sin juntas y un sistema de ventilación con filtros eficaces. La fabricación en sí debe realizarse en un área de clase A, por ejemplo, bajo una cabina de seguridad con flujo laminar. El espacio circundante debe ser al menos de clase C, preferiblemente de clase B. Si se utiliza un llamado aislador, que es un sistema cerrado en sí mismo, el espacio de sala limpia circundante puede tener requisitos menos estrictos (como mínimo clase D).

Los equipos deben ser calificados y los procesos validados

Según el § 35 párrafo 5 de la ApBetrO, las condiciones de salas limpias deben verificarse mediante controles adecuados del aire, superficies críticas y personal, mediante mediciones de partículas y microorganismos durante la fabricación en sistemas abiertos. Los resultados de las mediciones deben documentarse y revisarse periódicamente en busca de desviaciones. Se deben realizar análisis de tendencias. En caso de desviaciones en los recuentos de microorganismos y/o partículas, se deben tomar medidas correctivas.

Monitoreo de las diferencias de presión

Según DIN EN ISO 14644-3, la diferencia de presión del sala limpia respecto a las zonas de vestuarios, las salas limpias de diferentes clases, y el entorno, debe verificarse o controlarse. Dependiendo del uso de los espacios, las diferencias de presión entre habitaciones adyacentes deben mantenerse en 10-15 Pa.

Implementación de un sistema de monitoreo

La implementación de un sistema de monitoreo puede variar mucho. ¿Es un sistema existente (que, por ejemplo, fue advertido en una auditoría por falta de sistema de monitoreo) o se trata de una remodelación/ampliación de una producción existente (procesos conocidos y generalmente optimizados mediante la remodelación), o es una construcción nueva?
Todos los escenarios requieren soluciones diferentes. Una asesoría profesional y competente previa es fundamental. Muchas veces se contratan planificadores externos, quienes recomiendan sus propios socios para los distintos oficios, con los que ya tienen buenas experiencias.

Independientemente del escenario, hay decisiones básicas que deben tomarse:

-> ¿Qué tamaños de medición y cuántos sensores (y sus ubicaciones) son necesarios? (considerar bases legales, análisis basado en riesgos, etc.)
- Cabina de seguridad: concentración de partículas?
- Cabina de seguridad: flujo, temperatura, humedad del aire?
- Sala: concentración de partículas?
- Sala: presión?
- Sala: temperatura / humedad del aire?
- Equipos de refrigeración: temperatura?
- Alarmas o estados de otros equipos?

-> ¿Cómo se deben señalar las advertencias o alarmas?
- ¿Semáforo?
- ¿ Bocina?
- ¿Dónde y cómo se deben confirmar las alarmas?
- ¿Indicadores de medición en la sala?
- ¿Indicadores de medición en PC / móvil / tableta?
- ¿Reenvíos por correo electrónico?
- ¿Reenvíos por SMS?

Con el fabricante o planificador, es necesario diseñar un concepto adecuado, ajustado al plano de la sala y al proceso de fabricación. En ese momento, deben conocerse el cronograma preliminar, el concepto de integración (especialmente en salas limpias existentes) y el alcance de la calificación. Una vez aclarados todos los detalles, creada una matriz de usuarios y permisos, y resueltas todas las cuestiones informáticas, no quedará nada para impedir una instalación y puesta en marcha conforme a GMP.

Operación de un sistema de monitoreo

En la práctica diaria, es importante que la operación sea lo más fluida posible. El sistema de monitoreo no debe consumir recursos innecesarios (personal, tiempo de trabajo, etc.), sino integrarse sin problemas en los procesos de fabricación. Por ejemplo, activar automáticamente la medición de partículas cuando la cabina de seguridad está en funcionamiento. La mayoría de los fabricantes de cabinas ofrecen hoy señales de transferencia que se pueden integrar fácilmente en el sistema de monitoreo.

Un gran alivio puede ser la generación automática de informes. Informes diarios, semanales o mensuales, adaptados a las necesidades específicas, son ideales. Los informes de lote (el informe automatizado de un lote específico) son la herramienta adecuada para que el responsable de producción o la QP integren el monitoreo en la rutina diaria.

El mantenimiento y calibración anual del sistema debe realizarse preferiblemente en una «semana de mantenimiento», junto con otros equipos técnicos (sistemas de ventilación, cabinas de seguridad, etc.).

Con estos ejemplos, se puede ver lo importante que es considerar el funcionamiento posterior del sistema desde la fase de planificación. Si se prestan atención a los aspectos clave en el momento adecuado, no habrá obstáculos para la fabricación de productos asépticos.