Monitoraggio delle particelle per processi di produzione asettici

La produzione di prodotti asettici, come ad esempio citostatici e parenterali, rappresenta spesso una grande sfida per le aziende produttrici. 

Mentre le grandi aziende farmaceutiche di solito dispongono di risorse sufficienti per la gestione della qualità, attrezzature GMP e personale, la produzione di prodotti asettici per aziende più piccole, farmacie o cliniche/ospedali spesso comporta grandi ostacoli tecnici, organizzativi e finanziari.

In questo articolo verranno analizzati 3 punti importanti sul tema del monitoraggio delle particelle nella produzione asettica:

1. Quadro normativo
2. Introduzione di un sistema di monitoraggio
3. Gestione di un sistema di monitoraggio

Quadro normativo

A seconda del prodotto e del processo di produzione, si applicano leggi, norme o linee guida diverse nella produzione in ambienti controllati. Esamineremo più da vicino le condizioni quadro per l’uso di un sistema di monitoraggio nella produzione di prodotti asettici come citostatici o parenterali.

“Asettico” – cioè “sterile” – indica già che il monitoraggio dei microbi o delle particelle svolge un ruolo importante.

“Le aree di Classe A devono essere monitorate durante l’intera durata delle operazioni critiche, compresa la fase di avviamento dell’impianto, a meno che non venga dimostrato che contaminazioni durante il processo potrebbero danneggiare il conteggio delle particelle o rappresentare un rischio” come riportato nell’Appendice 1. Da ciò si può chiaramente dedurre che un monitoraggio continuo delle particelle nei bancali di lavoro è generalmente necessario. Secondo ISO 14644-2, deve essere effettuato un monitoraggio continuo delle particelle (nelle zone di ambiente controllato A e B). 

Le esigenze spaziali e tecniche sono riassunte in particolare nelle linee guida sui citostatici dei vari paesi. Per la produzione di citostatici in farmacia, devono inoltre essere rispettate le norme sulla gestione delle farmacie (ApBetrO), la legge sui farmaci (AMG) e i requisiti della linea guida UE-GMP, inclusa l’Appendice 1 “Produzione di prodotti sterili”. 

I passaggi di produzione asettica devono essere eseguiti secondo l’Appendice 1 della linea guida UE-GMP in una cappa di sicurezza di classe A. Le regole GMP richiedono inoltre per i passaggi asettici uno spazio di classe B, quindi questa esigenza si applica anche alla produzione di citostatici in farmacia (linea guida UE-GMP, Appendice 1). 

Mentre i requisiti di purezza dell’aria e le indicazioni per determinarli sono riportati nelle linee guida dell’UE-GMP, specificate nell’Appendice 1 “Produzione di medicinali sterili” (vedi capitolo H.4.1 e capitolo 3.D Classi di purezza dell’aria), la norma DIN ISO 14644 “Camere bianche e ambienti controllati” e la direttiva VDI 2083 “Tecnologia delle camere bianche” sono di importanza per l’aspetto tecnico. In particolare, la parte 3.1 “Tecnologia di misurazione dell’aria nelle camere bianche” della direttiva VDI 2083 fornisce dettagli sul monitoraggio, in particolare sul monitoraggio delle particelle. 

La preparazione di soluzioni di citostatici pronte all’uso deve avvenire in una stanza separata, riservata esclusivamente a questo scopo. Se necessario, questa stanza può essere utilizzata anche per la produzione di altri preparati sterili. Il laboratorio di citostatici deve essere una camera bianca. Ciò significa che ci sono limiti specifici al numero consentito di particelle e microrganismi nell’aria. Prima di mettere in funzione il laboratorio di citostatici, deve essere approvato dall’autorità di controllo. Deve soddisfare determinati requisiti minimi, come superfici lisce di pareti, soffitti, pavimenti e superfici di lavoro, pavimenti senza fughe e un sistema di ventilazione con filtri efficaci. La produzione stessa deve avvenire in un’area di classe A, ad esempio sotto una cappa di sicurezza con flusso laminare. La stanza circostante deve essere almeno di classe C, preferibilmente di classe B. Se si utilizza un cosiddetto isolatore, che rappresenta un sistema chiuso, la stanza di ambiente circostante può avere requisiti meno severi (almeno classe D). 

Qualificazione delle apparecchiature e convalida dei processi

Ai sensi del § 35 comma 5 ApBetrO, le condizioni delle camere bianche devono essere verificate mediante controlli appropriati dell’aria, delle superfici critiche e del personale, attraverso determinazioni di particelle e microrganismi durante la produzione in sistemi aperti. I risultati delle misurazioni devono essere documentati e controllati regolarmente per eventuali deviazioni. Devono essere effettuate analisi delle tendenze. In caso di deviazioni nelle quantità di microrganismi e/o particelle, devono essere adottate misure appropriate. 

Monitoraggio delle differenze di pressione

Secondo DIN EN ISO 14644-3, le differenze di pressione tra la camera bianca e i disimpegni per il personale e i materiali, eventuali altre camere bianche di classe diversa e l’ambiente circostante devono essere verificate o monitorate. A seconda dell’uso degli ambienti, devono essere rispettate differenze di pressione di 10-15 Pa tra ambienti adiacenti.

Introduzione di un sistema di monitoraggio

L’implementazione di un sistema di monitoraggio può variare molto. Si tratta di un sistema esistente (ad esempio, che è stato segnalato da un audit per mancanza di sistema di monitoraggio) o di una ristrutturazione/espansione di una produzione esistente (i processi sono noti e vengono ottimizzati tramite la modifica) oppure di una nuova costruzione. 
Tutte le situazioni richiedono soluzioni diverse. Una consulenza professionale e competente in fase preliminare è fondamentale. Spesso vengono coinvolti pianificatori esterni, che a loro volta raccomandano partner per i diversi settori con cui hanno già avuto buone esperienze. 

Indipendentemente dalla situazione, ci sono decisioni fondamentali da prendere:

-> Quali grandezze di misura e quante sonde (e le loro posizioni) sono necessarie (considerare le basi legali, valutazione del rischio, …)?
- Cappa di sicurezza: concentrazione di particelle?
- Cappa di sicurezza: flusso, temperatura, umidità dell’aria?
- Stanza: concentrazione di particelle? 
- Stanza: pressione? 
- Stanza: temperatura / umidità? 
- Dispositivi di raffreddamento: temperatura? 
- Segnali di stato o allarmi di altri dispositivi?

-> Come devono essere segnalati avvisi o allarmi?
- Semaforo?
- Clacson?
- Come/dove devono essere confermati gli allarmi?
- Visualizzazioni dei valori di misura nella stanza? 
- Visualizzazioni dei valori di misura su PC / smartphone / tablet? 
- Inoltro email? 
- Inoltro SMS? 

Con il produttore o il pianificatore si deve quindi elaborare un concetto adeguato, in linea con la planimetria e il processo di produzione. A questo punto devono essere noti il cronoprogramma approssimativo, il piano di integrazione (specialmente per le camere bianche esistenti) e l’ambito di qualificazione. Dopo aver chiarito tutti i dettagli, aver creato una matrice utenti e diritti e aver risolto tutte le questioni IT, non rimane che procedere con l’installazione e l’avvio conformi alle GMP.

Gestione di un sistema di monitoraggio

Nel quotidiano è importante che il funzionamento sia il più fluido possibile. Il sistema di monitoraggio non deve richiedere risorse inutili (personale, tempo di lavoro, …), ma deve integrarsi facilmente nei processi di produzione. È utile, ad esempio, un’attivazione automatica della misurazione delle particelle non appena la cappa di sicurezza viene messa in funzione. La maggior parte dei produttori di cappe di sicurezza offre oggi segnali di interfaccia che possono essere facilmente integrati nel sistema di monitoraggio. 

Un grande aiuto può essere rappresentato da report automatizzati. Rapporti giornalieri, settimanali o mensili – personalizzati in base alle esigenze – sono ideali per questo scopo. I report di batch (rapporti automatizzati di un determinato lotto) sono lo strumento giusto per il responsabile di produzione o il QP per integrare il monitoraggio nella routine quotidiana. 

La manutenzione annuale e la calibrazione del sistema dovrebbero essere svolte possibilmente durante una “settimana di manutenzione” insieme agli altri dispositivi tecnici (impianto di ventilazione, cappe di sicurezza, ecc.).

Da questi esempi si può vedere quanto sia importante considerare già in fase di pianificazione il funzionamento futuro del sistema. Se si prestano attenzione alle cose giuste al momento giusto, non ci saranno ostacoli alla produzione di prodotti asettici.