Monitorování částic pro aseptické výrobní procesy

Výroba aseptických produktů, jako jsou například cytostatika a parenterální přípravky, představuje výrobním podnikům stále velké výzvy. 

Zatímco větší farmaceutické společnosti mají obvykle dostatek zdrojů na systém řízení jakosti, vybavení GMP a personál, výroba aseptických produktů pro menší podniky, lékárny nebo kliniky/nemocnice často znamená velké technické, organizační a finanční překážky.

V tomto příspěvku se zaměříme na 3 důležité body týkající se monitorování částic při aseptické výrobě:

1. Právní rámec
2. Zavedení monitorovacího systému
3. Provoz monitorovacího systému

Právní rámec

Podle produktu a výrobního procesu platí při výrobě v čistých prostorách různá zákony, normy nebo směrnice. Podrobněji se podíváme na podmínky pro provoz monitorovacího systému při výrobě aseptických produktů, jako jsou cytostatika nebo parenterální přípravky.

„Aseptický“ – tedy „sterilní“ – již napovídá, že sledování mikroorganismů nebo částic hraje důležitou roli.

„Oblasti třídy A by měly být během celé doby kritických výrobních operací, včetně zavádění zařízení, sledovány, pokud není prokázáno, že během procesu mohou kontaminace poškodit počet částic nebo představovat riziko,“ můžeme dočíst v příloze 1. Z toho jasně vyplývá, že je obvykle nutné kontinuální monitorování částic v pracovních boxech. Podle ISO 14644-2 je třeba provádět kontinuální sledování částic (v čistých zónách A a B).

Prostorové a technické požadavky jsou zvláště shrnuty v směrnicích týkajících se cytostatik v jednotlivých zemích. Při výrobě cytostatik v lékárnách je třeba dále dodržovat Vyhlášku o provozu lékáren (ApBetrO), zákon o léčivech (AMG) a požadavky směrnice EU-GMP včetně přílohy 1 „Výroba sterilních léčiv“.

Aseptické kroky výroby se podle směrnice EU-GMP přílohy 1 provádějí v pracovním boxu třídy A v čisté místnosti. GMP pravidla dále vyžadují pro aseptické kroky výroby místnost třídy B, což platí i pro výrobu cytostatik v lékárnách (EU-GMP příloha 1). 

Zatímco požadavky na čistotu vzduchu a pokyny k jejich stanovení jsou uvedeny v pokynech EU-GMP, které jsou v příloze 1 „Výroba sterilních léčiv“ (viz kapitola H.4.1 a kapitola 3.D třídy čistoty vzduchu), technické aspekty jsou důležité v normě DIN ISO 14644 „Čisté prostory a přilehlé prostory“ a v směrnici VDI 2083 „Technika čistých prostor“. V části 3.1 směrnice VDI 2083 jsou podrobně popsány metody monitorování, zejména monitorování částic.

Příprava hotových roztoků cytostatik musí probíhat v samostatné místnosti, která je výhradně určena pro tento účel. Tato místnost může být případně využita i pro výrobu jiných sterilních přípravků. Laboratoř pro cytostatika musí být čistou místností. To znamená, že musí splňovat určité horní hranice povoleného počtu částic a mikroorganismů ve vzduchu. Před uvedením do provozu musí být laboratoř schválena příslušným dozorem. Musí splňovat určité minimální požadavky, například hladké povrchy stěn, stropů, podlah a pracovních ploch, bezespárové podlahové krytiny a ventilační systém s účinnými filtry. Samotná výroba musí probíhat v prostoru třídy A, například pod laminar flow boxem. Obklopující prostor musí být minimálně třídy C, lépe B. Pokud je při výrobě použit takzvaný izolátor, který představuje uzavřený systém, může být okolní čistá místnost méně náročná (minimálně třídy D). 

Zařízení musí být kvalifikována a procesy validovány

Podle § 35 odst. 5 ApBetrO musí být podmínky v čistých prostorách ověřovány vhodnými kontrolami vzduchu, kritických povrchů a personálu na základě stanovení počtu částic a mikroorganismů během výroby v otevřených systémech. Výsledky měření musí být zaznamenány a pravidelně kontrolovány na odchylky. Je třeba provádět trendové analýzy. Při zjištění trendových odchylek v počtu mikroorganismů nebo částic je nutné přijmout vhodná opatření. 

Monitorování tlakových rozdílů

Podle DIN EN ISO 14644-3 musí být tlakové rozdíly v čisté místnosti vůči personálním a materiálovým šachtám, případně dalším čistým prostorám jiné třídy nebo okolí, sledovány nebo kontrolovány. V závislosti na využití místností je třeba udržovat tlakové rozdíly 10–15 Pa mezi sousedními prostory.

Zavedení monitorovacího systému

Zavedení monitorovacího systému může probíhat velmi různě. Jedná se o stávající systém (například pokud byl varován auditem kvůli chybějícímu monitorovacímu systému) nebo o rekonstrukci/rozšíření stávající výroby (procesy jsou známé a často se optimalizují při rekonstrukci) nebo o novostavbu. 
Všechny scénáře vyžadují odlišná řešení. Klíčová je profesionální a kvalifikovaná předběžná konzultace. Často jsou využíváni externí projektanti, kteří doporučují své osvědčené partnery pro různé obory.

Bez ohledu na scénář je třeba učinit základní rozhodnutí:

-> Jaké měřicí velikosti a kolik senzorů (a jejich umístění) je potřeba (zohlednit právní předpisy, rizikovou analýzu, ...)?
- Bezpečnostní box: koncentrace částic?
- Bezpečnostní box: proudění, teplota, vlhkost vzduchu?
- Místnost: koncentrace částic? 
- Místnost: tlak? 
- Místnost: teplota / vlhkost vzduchu? 
- Chladicí zařízení: teplota? 
- Stavové nebo alarmové výstupy od jiných zařízení?

-> Jak mají být varování nebo alarmy signalizovány?
- Výstražná signalizace?
- Houkačka?
- Jak a kde mají být alarmy potvrzeny?
- Zobrazení měřených hodnot v místnosti? 
- Zobrazení hodnot přes PC / mobil / tablet? 
- Přeposílání e-mailem? 
- Přeposílání SMS? 

S výrobcem nebo projektantem je třeba navrhnout vhodný koncept, který bude odpovídat rozvržení místnosti a výrobnímu procesu. V této fázi je nutné znát hrubý časový plán, koncepci integrace (zejména u stávajících čistých prostor) a rozsah validace. Po vyjasnění všech detailů, vytvoření matice uživatelů a oprávnění a vyřešení všech IT otázek je možné přistoupit k GMP-kompatibilní instalaci a spuštění.

Provoz monitorovacího systému

V každodenním provozu je důležité, aby vše probíhalo co nejhladčeji. Monitorovací systém by neměl zbytečně zatěžovat zdroje (personál, pracovní dobu, ...), ale měl by se bez problémů integrovat do výrobních procesů. Například je vhodné automaticky aktivovat měření částic, jakmile je bezpečnostní box v provozu. Většina výrobců pracovních boxů dnes nabízí takové přenosové signály, které lze snadno integrovat do monitoringu. 

Velkou úlevu představují automatizované reporty. Denní, týdenní nebo měsíční zprávy – přesně podle potřeb – jsou pro tento účel ideální. Zprávy o dávkách (automatizovaná zpráva o konkrétní dávce) jsou správným nástrojem pro výrobního manažera nebo QP, jak začlenit monitoring do každodenní praxe. 

Roční údržba a kalibrace systému by měla probíhat co nejvíce v rámci „událostního týdne“ společně s ostatními technickými zařízeními (vzduchotechnika, bezpečnostní boxy atd.).

Z těchto příkladů je patrné, jak je důležité již při plánování zohlednit budoucí provoz systému. Pokud jsou klíčové aspekty správně dodrženy včas, není nic bránit výrobě aseptických produktů.