Monitorowanie cząstek dla procesów produkcji aseptycznej

Wytwarzanie produktów jałowych, takich jak np. cytostatyki i parenteralia, stanowi nieustanne wyzwanie dla zakładów produkcyjnych. 

Podczas gdy większe firmy farmaceutyczne zazwyczaj dysponują wystarczającymi zasobami na zarządzanie jakością, wyposażenie GMP i personel, produkcja produktów jałowych dla mniejszych przedsiębiorstw, aptek czy szpitali często wiąże się z dużymi trudnościami technicznymi, organizacyjnymi i finansowymi.

W tym artykule omówione zostaną 3 ważne punkty dotyczące monitorowania cząstek podczas produkcji jałowej:

1. Ramy prawne
2. Wdrożenie systemu monitorowania
3. Obsługa systemu monitorowania

Ramy prawne

W zależności od produktu i procesu produkcyjnego obowiązują różne przepisy, normy lub wytyczne przy wytwarzaniu produktów w czystych pomieszczeniach. Przyjrzyjmy się bliżej warunkom operacyjnym dla systemów monitorowania podczas produkcji produktów jałowych, takich jak cytostatyki czy parenteralia.

„Jałowy” – czyli „sterylne” – wskazuje już na to, że nadzór nad mikroorganizmami lub cząstkami odgrywa kluczową rolę.

„Obszary klasy A powinny być monitorowane przez cały czas krytycznych procesów produkcyjnych, w tym podczas uruchamiania urządzeń, chyba że udowodniono, iż zanieczyszczenia w trakcie procesu mogą uszkodzić cząstki lub stanowić zagrożenie” – można przeczytać w załączniku 1. Z tego jasno wynika, że zazwyczaj konieczne jest ciągłe monitorowanie cząstek w rękawach roboczych. Zgodnie z ISO 14644-2 należy prowadzić ciągłe monitorowanie cząstek (w strefach czystych A i B).

Wymagania przestrzenne i techniczne są szczegółowo opisane w wytycznych dotyczących cytostatyków obowiązujących w poszczególnych krajach. Przy produkcji cytostatyków w aptekach należy także przestrzegać Rozporządzenia o działalności aptek (ApBetrO), ustawy o lekach (AMG) oraz wymagań wytycznych EU-GMP, w tym załącznika 1 „Produkcja produktów sterylnych”.

Etapy produkcji jałowej zgodnie z wytycznymi EU-GMP załącznik 1 muszą być przeprowadzane w stanowiskach pracy klasy A w czystych pomieszczeniach. Zasady GMP wymagają również, aby do etapów jałowej produkcji używać pomieszczeń klasy B, co dotyczy również produkcji cytostatyków w aptece (EU-GMP, załącznik 1). 

Podczas gdy wymagania dotyczące czystości powietrza i wskazówki dotyczące ich określania dla przemysłu farmaceutycznego można znaleźć w wytycznych EU-GMP, które są określone w załączniku 1 „Produkcja leków sterylnych” (patrz rozdziały H.4.1 i 3.D klasy czystości powietrza), to normy DIN ISO 14644 „Czyszte pomieszczenia i przyległe obszary czyste” oraz wytyczne VDI 2083 „Technika czystych pomieszczeń” mają znaczenie techniczne. W szczególności w wytycznych VDI 2083 część 3.1 „Technika pomiarowa w powietrzu czystych pomieszczeń” znajdują się szczegółowe informacje na temat monitorowania, w tym monitorowania cząstek. 

Przygotowanie gotowych do użycia roztworów cytostatycznych musi odbywać się w osobnym pomieszczeniu, które jest przeznaczone wyłącznie do tego celu. W razie potrzeby, pomieszczenie to może być również wykorzystywane do produkcji innych sterylnych preparatów. Laboratorium cytostatyków musi być czystym pomieszczeniem. Oznacza to, że obowiązują określone limity liczby cząstek i mikroorganizmów w powietrzu. Przed uruchomieniem laboratorium cytostatyków musi ono zostać zatwierdzone przez organ nadzorczy. Musi spełniać określone minimalne wymagania, takie jak gładkie powierzchnie ścian, sufitów, podłóg i blatów, bezfugowe podłogi oraz system wentylacji z skutecznymi filtrami. Sama produkcja musi mieć miejsce w obszarze klasy A, np. pod stanowiskiem z laminar flow. Otaczające pomieszczenie musi mieć co najmniej klasę C, a lepiej B. Jeśli do produkcji używany jest tak zwany izolator, będący zamkniętym systemem, to pomieszczenie otaczające musi spełniać mniej rygorystyczne wymagania (minimum klasa D). 

Urządzenia muszą być kwalifikowane, a procesy walidowane

Zgodnie z § 35 ust. 5 ApBetrO warunki w czystych pomieszczeniach muszą być kontrolowane przez odpowiednie pomiary powietrza, powierzchni krytycznych i personelu, na podstawie pomiarów cząstek i mikroorganizmów podczas produkcji w otwartych systemach. Wyniki pomiarów muszą być dokumentowane i regularnie sprawdzane pod kątem odchyleń. Należy przeprowadzać analizy trendów. W przypadku odchylenia trendu w liczbie mikroorganizmów i/lub cząstek, należy podjąć odpowiednie działania. 

Monitorowanie różnicy ciśnień

Zgodnie z DIN EN ISO 14644-3, różnice ciśnień w czystych pomieszczeniach względem stref dla personelu i materiałów, ewentualnie innych czystych pomieszczeń o różnych klasach czystości, oraz względem otoczenia, muszą być sprawdzane lub monitorowane. W zależności od przeznaczenia pomieszczeń, różnice ciśnień między sąsiednimi pomieszczeniami powinny wynosić od 10 do 15 Pa.

Wdrożenie systemu monitorowania

Wdrożenie systemu monitorowania może przebiegać na różne sposoby. Czy jest to system istniejący (np. w wyniku audytu, który „ostrzegł” przed brakiem systemu monitorowania), czy przebudowa/rozbudowa istniejącej linii produkcyjnej (procesy są znane i często optymalizowane podczas przebudowy), czy jest to nowy obiekt?
Wszystkie scenariusze wymagają różnych rozwiązań. Kluczowa jest profesjonalna i kompetentna konsultacja na etapie planowania. Często korzysta się z usług zewnętrznych projektantów, którzy polecają własnych partnerów do różnych branż, z którymi mają dobre doświadczenia. 

Bez względu na scenariusz, konieczne są podstawowe decyzje, które trzeba podjąć:

-> Jakie wielkości pomiarowe i ile czujników (oraz ich lokalizacja) jest potrzebnych (z uwzględnieniem podstaw prawnych, analizy ryzyka, etc.)?
- Stanowisko z laminar flow: koncentracja cząstek?
- Stanowisko z laminar flow: przepływ, temperatura, wilgotność?
- Pomieszczenie: koncentracja cząstek?
- Pomieszczenie: ciśnienie?
- Pomieszczenie: temperatura / wilgotność?
- Urządzenia chłodnicze: temperatura?
- Czy włączają się alarmy lub statusy innych urządzeń?

-> Jak mają być sygnalizowane ostrzeżenia lub alarmy?
- Zielone światło?
- Syrena?
- Gdzie i jak mają być potwierdzane alarmy?
- Wyświetlacze wartości pomiarowych w pomieszczeniu?
- Wyświetlacze wartości pomiarowych na PC / telefon / tablet?
- Przekierowania e-mail?
- Przekierowania SMS? 

Wspólnie z producentem lub projektantem należy opracować odpowiednią koncepcję, dopasowaną do planu pomieszczeń i procesu produkcji. Na tym etapie muszą być znane wstępny harmonogram, koncepcja integracji (zwłaszcza w przypadku istniejących czystych pomieszczeń) oraz zakres kwalifikacji. Po ustaleniu wszystkich szczegółów, opracowaniu matrycy użytkowników i uprawnień oraz rozwiązaniu wszelkich kwestii technicznych, można przejść do zgodnej z GMP instalacji i uruchomienia systemu.

Obsługa systemu monitorowania

W codziennym użytkowaniu ważne jest, aby system działał jak najbardziej bezproblemowo. Nie może on pochłaniać zbędnych zasobów (personelu, czasu pracy itp.), lecz musi się bezproblemowo integrować z procesami produkcyjnymi. Dobrym rozwiązaniem jest np. automatyczne uruchamianie pomiaru cząstek, gdy stanowisko z laminar flow jest włączone. Większość producentów stanowisk oferuje dziś takie sygnały przekazujące, które można łatwo zintegrować z systemem monitorowania. 

Dużym ułatwieniem mogą być automatyczne raporty. Raporty dzienne, tygodniowe lub miesięczne – dostosowane do indywidualnych potrzeb – są idealne do codziennego użytku. Raporty partii (automatyczny raport dla konkretnej partii) to właściwe narzędzie dla kierownika produkcji lub QP, aby wprowadzić monitorowanie do codziennej pracy. 

Roczny serwis i kalibracja systemu powinny odbywać się w ramach tzw. „tygodnia konserwacyjnego” razem z innymi urządzeniami technicznymi (np. systemem klimatyzacji, stanowiskami z laminar flow itp.).

Na tych przykładach można zobaczyć, jak ważne jest uwzględnienie późniejszej eksploatacji systemu już na etapie planowania. Jeśli w odpowiednim czasie zostaną uwzględnione najważniejsze kwestie, produkcja produktów jałowych nie napotka żadnych przeszkód.