Deeltjesmonitoring voor aseptische productieprocessen

De productie van aseptische producten, zoals cytostatica en parenteralia, vormt producenten steeds weer voor grote uitdagingen.

Terwijl grotere farmaceutische bedrijven doorgaans voldoende middelen hebben voor kwaliteitsmanagement, GMP-uitrusting en personeel, betekent de productie van aseptische producten voor kleinere bedrijven, apotheken of klinieken/ziekenhuizen vaak grote technische, organisatorische en financiële obstakels.

In dit artikel worden 3 belangrijke punten besproken over het onderwerp Partikelmonitoring bij de aseptische productie:

1. Juridische randvoorwaarden
2. Invoering van een monitoringsysteem
3. Bedrijf van een monitoringsysteem

Juridische randvoorwaarden

Afhankelijk van het product en het productieproces gelden andere wetten, normen of richtlijnen bij de productie in cleanrooms. We willen de randvoorwaarden voor het gebruik van een monitoringsysteem bij de productie van aseptische producten zoals cytostatica of parenteralia nader bekijken.

„Aseptisch“ – dus „steriel“ – wijst er al op dat het toezicht op microben en partikels een belangrijke rol speelt.

„Klasse A-gebieden moeten tijdens de gehele kritische productie, inclusief het inrichten van de installatie, worden bewaakt, tenzij kan worden aangetoond dat verontreinigingen tijdens het proces de partikelteller kunnen beschadigen of een gevaar vormen“, kunnen we lezen in annex 1. Hieruit blijkt duidelijk dat continu monitoring van de partikels in de werkbanken meestal noodzakelijk is. Volgens ISO 14644-2 moet een continue monitoring van partikels (in de cleanroomzones A en B) worden uitgevoerd.

De ruimtelijke en technische eisen zijn vooral samengevat in de richtlijnen voor cytostatica van de landen. Bij de productie van cytostatica in apotheken moeten daarnaast de apotheekbedrijfsvoorschriften (ApBetrO), de geneesmiddelenwet (AMG) en de eisen van de EG-GMP-richtlijn inclusief annex 1 „Productie van steriele geneesmiddelen“ worden nageleefd.

Aseptische productieprocessen moeten volgens EG-GMP-richtlijn annex 1 worden uitgevoerd in een werkbank van klasse A in de cleanroom. De GMP-regels vereisen daarnaast voor aseptische productie een ruimte van klasse B, zodat deze eis ook geldt voor de productie van cytostatica in de apotheek (EG-GMP-richtlijn annex 1).

Terwijl de eisen aan de luchtzuiverheid en aanwijzingen voor de bepaling ervan voor de farmaceutische industrie te vinden zijn in de EU-GMP-richtlijn, die in bijlage 1 „Productie van steriele geneesmiddelen“ is vastgelegd (zie hoofdstuk H.4.1 en hoofdstuk 3.D Luchtzuiverheidsklassen), zijn DIN ISO 14644 „Cleanrooms en gerelateerde cleanroomgebieden“ en de VDI-richtlijn 2083 „Cleanroomtechniek“ van belang voor de technische beoordeling. Zo bevat VDI-richtlijn 2083 deel 3.1 „Meettechniek in de cleanroomlucht“ gedetailleerde informatie over monitoring, met name over partikeltelling.

De voorbereiding van kant-en-klare cytostaticaloosingen moet plaatsvinden in een aparte ruimte die uitsluitend daarvoor wordt gebruikt. Indien nodig kan deze ruimte ook worden gebruikt voor de productie van andere steriele preparaten. Het cytostaticalaboratorium moet een cleanroom zijn. Dit betekent dat er bepaalde grenswaarden gelden voor het toegestane aantal partikels en micro-organismen in de lucht. Voordat het cytostaticalaboratorium in gebruik wordt genomen, moet het door de toezichthoudende autoriteit worden goedgekeurd. Het moet aan bepaalde minimale eisen voldoen, zoals gladde oppervlakken van muren, plafonds, vloeren en werkoppervlakken, naadloze vloerbedekking en een ventilatiesysteem met effectieve filters. De productie zelf moet plaatsvinden in een gebied van klasse A, bijvoorbeeld onder een veiligheidswerkbank met laminaire luchtstroom. De omringende ruimte moet in dit geval minimaal een cleanroom van klasse C zijn, beter nog klasse B. Als er gebruik wordt gemaakt van een zogenaamde isolator, die een gesloten systeem vormt, hoeft de omringende cleanroom minder strenge eisen te stellen (minimaal klasse D).

Apparaten moeten gekwalificeerd en processen gevalideerd worden

Volgens § 35 lid 5 ApBetrO moeten de cleanroomcondities worden gecontroleerd door geschikte controles van de lucht, kritische oppervlakken en het personeel op basis van partikeltelling en microbieel tellen tijdens de productie in open systemen. De meetresultaten moeten worden gedocumenteerd en regelmatig op afwijkingen worden gecontroleerd. Trendanalyses moeten worden uitgevoerd. Bij een trendafwijking van de microbe- en/of partikeltellingen moeten passende maatregelen worden genomen.

Monitoring van drukverschillen

Volgens DIN EN ISO 14644-3 moeten de drukverschillen van de cleanroom ten opzichte van de personeels- en materiaaldeuren, eventueel aanwezige andere cleanrooms en de omgeving worden gecontroleerd of bewaakt. Afhankelijk van het gebruik van de ruimtes moeten drukverschillen van 10 – 15 Pa tussen aangrenzende ruimtes worden aangehouden.

Invoering van een monitoringsysteem

De invoering van een monitoringsysteem kan heel verschillend verlopen. Is het een bestaand systeem (bijvoorbeeld door een audit gewaarschuwd vanwege het ontbreken van een monitoringsysteem) of wordt een bestaande productie omgebouwd of uitgebreid (processen zijn bekend en worden meestal verder geoptimaliseerd door de verbouwing), of is het een nieuwbouw?
Alle scenario’s vereisen verschillende oplossingen. Een professionele en competente begeleiding vooraf is hierbij essentieel. Vaak worden externe planners ingezet die op hun beurt hun eigen partners aanbevelen voor de verschillende disciplines, met wie ze al goede ervaringen hebben.

Ongeacht het scenario moeten er fundamentele beslissingen worden genomen:

-> Welke meetgroottes en hoeveel sensoren (en hun posities) zijn nodig (rekening houdend met juridische basis, risicogebaseerde beoordeling, etc.)?
- Veiligheidswerkbank: partikelaantelling?
- Veiligheidswerkbank: stroming, temperatuur, luchtvochtigheid?
- Ruimte: partikelaantelling?
- Ruimte: druk?
- Ruimte: temperatuur / luchtvochtigheid?
- Koelapparatuur: temperatuur?
- Status- of alarmmeldingen van andere apparaten?

-> Hoe moeten waarschuwingen of alarmen worden weergegeven?
- Groene/rode lamp?
- Toeter?
- Hoe/waar moeten alarmen worden bevestigd?
- Meetwaardeweergave in de ruimte?
- Meetwaardeweergave via PC / smartphone / tablet?
- E-maildoorsturing?
- SMS-doorsturing?

Met de fabrikant of planner moet vervolgens een passend concept worden ontwikkeld, afgestemd op de ruimte-indeling en het productieproces. Op dat moment moeten de globale planning, het integratieconcept (vooral bij bestaande cleanrooms) en de reikwijdte van de kwalificatie bekend zijn. Nadat alle details zijn uitgewerkt, een gebruikers- en rechtenmatrix is opgesteld en alle IT-vragen zijn beantwoord, staat niets meer in de weg voor een GMP-conforme installatie en ingebruikname.

Bedrijf van een monitoringsysteem

In de dagelijkse praktijk is het belangrijk dat de werking zo soepel mogelijk verloopt. Het monitoringsysteem mag geen onnodige middelen verbruiken (personeel, werktijd, etc.), maar moet naadloos integreren in de productieprocessen. Bijvoorbeeld door automatische activering van partikeltelling zodra de veiligheidswerkbank in gebruik is. De meeste fabrikanten van werkbanken bieden tegenwoordig dergelijke overdrachtssignalen aan, die eenvoudig in het monitoringsysteem kunnen worden geïntegreerd.

Automatische rapportages kunnen een grote hulp zijn. Dagelijkse, wekelijkse of maandelijkse rapporten – geheel afgestemd op de behoeften – zijn hiervoor perfect geschikt. Batchrapporten (geautomatiseerde rapportage van een specifieke batch) vormen het juiste instrument voor de productieleider of de QP om monitoring in het dagelijks proces te integreren.

Het jaarlijkse onderhoud en de kalibratie van het systeem moeten bij voorkeur plaatsvinden tijdens een „onderhoudsweek“ samen met andere technische apparatuur (RLT-installatie, veiligheidswerkbanken, etc.).

Uit deze voorbeelden blijkt dat het zeer belangrijk is om de latere werking van het systeem al bij de planning mee te nemen. Als de juiste zaken op het juiste moment worden aangepakt, staat niets meer in de weg voor de productie van aseptische producten.