Surveillance des particules pour les processus de fabrication aseptiques

La fabrication de produits aseptiques, tels que les cytostatiques et les médicaments parenteraux, représente régulièrement de grands défis pour les entreprises de production.

Alors que les grandes entreprises pharmaceutiques disposent généralement de ressources suffisantes pour la gestion de la qualité, l’équipement GMP et le personnel, la fabrication de produits aseptiques pose souvent de lourds obstacles techniques, organisationnels et financiers pour les petites entreprises, pharmacies ou hôpitaux/clinique.

Dans cet article, nous examinerons 3 points importants concernant la surveillance des particules lors de la fabrication aseptique :

1. Cadre réglementaire
2. Mise en place d’un système de surveillance
3. Exploitation d’un système de surveillance

Cadre réglementaire

Selon le produit et le processus de fabrication, différentes lois, normes ou directives s’appliquent lors de la fabrication en salles blanches. Nous allons examiner plus en détail les conditions pour l’exploitation d’un système de surveillance lors de la fabrication de produits aseptiques tels que les cytostatiques ou les médicaments parenteraux.

« Aseptique » – c’est-à-dire « sans germes » – indique déjà que la surveillance des germes ou des particules joue un rôle essentiel.

« Les zones de classe A doivent être surveillées tout au long de la fabrication critique, y compris lors de l’installation de l’équipement, sauf si l’on peut démontrer que des contaminations au cours du processus pourraient endommager le compteur de particules ou constituer un danger », comme indiqué dans l’annexe 1. Il en ressort clairement qu’une surveillance continue des particules dans les hottes est généralement nécessaire. Selon la norme ISO 14644-2, une surveillance continue des particules (dans les zones de salle blanche A et B) doit être effectuée.

Les exigences spatiales et techniques sont notamment résumées dans les directives nationales concernant les cytostatiques. Lors de la fabrication de cytostatiques en pharmacie, il faut également respecter l’ordonnance sur l’exploitation des pharmacies (ApBetrO), la loi sur les médicaments (AMG) et les exigences du guide de bonnes pratiques européennes (EU-GMP), y compris l’annexe 1 « Fabrication de médicaments stériles ».

Les étapes de fabrication aseptique doivent être réalisées dans une hotte de classe A selon le guide EU-GMP Annexe 1. Les règles GMP exigent également une salle de classe B pour les étapes de fabrication aseptique, ce qui vaut aussi pour la fabrication de cytostatiques en pharmacie (EU-GMP Annexe 1).

Alors que les exigences en matière de pureté de l’air et les indications pour leur détermination pour l’industrie pharmaceutique se trouvent dans le guide EU-GMP, notamment dans l’annexe 1 « Fabrication de médicaments stériles » (voir chapitres H.4.1 et 3.D « Classes de pureté de l’air »), la norme DIN ISO 14644 « Salles blanches et zones associées » ainsi que la directive VDI 2083 « Technologie des salles blanches » sont importantes pour l’aspect technique. La partie 3.1 de la directive VDI 2083 « Techniques de mesure dans l’air des salles blanches » fournit des détails sur la surveillance, en particulier la surveillance des particules.

La préparation de solutions de cytostatiques prêtes à l’emploi doit se faire dans une pièce séparée, exclusivement dédiée à cette tâche. Selon les cas, cette pièce peut également servir à la fabrication d’autres préparations stériles. Le laboratoire de cytostatiques doit être une salle blanche, avec des limites précises pour le nombre de particules et de micro-organismes dans l’air. Avant la mise en service, il doit être approuvé par l’autorité de contrôle. Il doit respecter certaines exigences minimales, telles que des surfaces lisses pour murs, plafonds et sols, des revêtements de sol sans joints et un système de ventilation avec des filtres efficaces. La fabrication elle-même doit se faire dans une zone de classe A, par exemple sous une hotte à flux laminaire. La pièce environnante doit être au moins une salle blanche de classe C, idéalement de classe B. Si un isolateur, système hermétique, est utilisé pour la fabrication, la salle blanche environnante doit répondre à des exigences moins strictes (au moins classe D).

Les appareils doivent être qualifiés et les processus validés

Conformément à l’article 35, paragraphe 5, de l’ApBetrO, les conditions de la salle blanche doivent être vérifiées par des contrôles appropriés de l’air, des surfaces critiques et du personnel, en utilisant des mesures de particules et de germes lors de la fabrication en systèmes ouverts. Les résultats doivent être documentés et régulièrement contrôlés pour détecter d’éventuelles déviations. Des analyses de tendance doivent être effectuées. En cas de déviation de la contamination microbienne ou particulaire, des mesures appropriées doivent être prises.

Surveillance des différences de pression

Selon la norme DIN EN ISO 14644-3, la différence de pression entre la salle blanche et les sas pour le personnel et le matériel, éventuellement d’autres salles blanches de classe différente, ainsi que l’environnement, doit être vérifiée ou surveillée. En fonction de l’utilisation des pièces, des différences de pression de 10 à 15 Pa doivent être respectées entre pièces adjacentes.

Mise en place d’un système de surveillance

La mise en place d’un système de surveillance peut varier considérablement. S’agit-il d’un système existant (par exemple, qui a été « averti » lors d’un audit en raison de l’absence de système de surveillance) ou d’une reconstruction ou extension d’une fabrication existante (les processus sont connus et souvent optimisés lors de la modification), ou s’agit-il d’une nouvelle construction ?
Tous ces scénarios nécessitent des solutions différentes. Un conseil professionnel et compétent en amont est essentiel. Souvent, des planificateurs externes sont engagés, qui recommandent leurs partenaires pour différents métiers avec lesquels ils ont déjà de bonnes expériences.

Indépendamment du scénario, il faut prendre des décisions fondamentales :

-> Quelles tailles de mesure et combien de capteurs (et où les placer) sont nécessaires (respecter les bases légales, considérer le risque, etc.) ?
- Hotte de sécurité : concentration de particules ?
- Hotte : flux, température, humidité ?
- Salle : concentration de particules ?
- Salle : pression ?
- Salle : température / humidité ?
- Appareils de refroidissement : température ?
- Signaux d’état ou alarmes d’autres appareils ?

-> Comment les alertes ou alarmes seront-elles signalées ?
- Feu de signalisation ?
- Sirène ?
- Où et comment désactiver les alarmes ?
- Affichage des valeurs mesurées dans la pièce ?
- Affichage des valeurs via PC / smartphone / tablette ?
- Redirection par e-mail ?
- Redirection par SMS ?

Il faut ensuite élaborer, avec le fabricant ou le planificateur, un concept adapté au plan de la pièce et au processus de fabrication. À ce stade, le calendrier général, le concept d’intégration (notamment pour les salles blanches existantes) et l’étendue de la qualification doivent être connus. Une fois tous les détails clarifiés, la création d’une matrice utilisateur et droits, ainsi que la résolution de toutes les questions informatiques, permettent de procéder à une installation conforme aux BPF et à sa mise en service.

Exploitation d’un système de surveillance

Dans la pratique quotidienne, il est essentiel que le fonctionnement se déroule sans heurts. Le système de surveillance ne doit pas mobiliser inutilement des ressources (personnel, temps de travail, etc.), mais doit s’intégrer facilement aux processus de fabrication. Par exemple, une activation automatique de la mesure de particules dès que la hotte est en marche est judicieuse. La plupart des fabricants de hottes proposent aujourd’hui de tels signaux de transfert, qui peuvent être intégrés simplement au système de surveillance.

Une grande facilitation peut venir de rapports automatisés. Des rapports journaliers, hebdomadaires ou mensuels, adaptés aux besoins, sont parfaitement adaptés à cette tâche. Les rapports de lot (rapport automatisé d’un lot spécifique) sont l’outil idéal pour le responsable de fabrication ou le responsable qualité afin d’intégrer la surveillance dans le quotidien.

La maintenance annuelle et l’étalonnage du système devraient idéalement avoir lieu dans le cadre d’une « semaine de maintenance » en même temps que d’autres équipements techniques (installation de traitement de l’air, hottes de sécurité, etc.).

Ces exemples montrent qu’il est très important d’intégrer dès la planification la gestion ultérieure du système. En respectant les points clés au bon moment, la fabrication de produits aseptiques ne rencontre aucune obstacle.