Állásfoglalás az új 1. melléklethez a GMP irányelveiben

A GMP irányelvek új 1. mellékletében [1] foglalt előírások felvetették a kérdést, hogy továbbra is szabad-e biztonsági munkaállomásokat alkalmazni az aseptikus, betegspecifikus gyógyszerkészítéshez.

A kifogások főként az alábbi állításokra alapulnak:

„A korlátozott hozzáférésű akadályrendszerek (RABS) vagy izolátorok előnyösek a szükséges körülmények biztosításában és a mikrobiális szennyeződés minimalizálásában, amely a kritikus zónában végzett közvetlen emberi beavatkozásokkal jár.”

„Ahol lehetséges, érdemes megfontolni olyan berendezések, például RABS, izolátorok vagy egyéb rendszerek alkalmazását, hogy csökkentsék a kritikus beavatkozások szükségességét a grade A területen, és minimalizálják a szennyeződés kockázatát.”

Az alternatív akadályrendszerek nem kerülnek kifejezetten megnevezésre az 1. mellékletben. Jelenti ez azt, hogy a gyógyszertáraknak és gyártóüzemeknek a jövőben RABS vagy izolátorokra kell átállniuk, hogy továbbra is megfeleljenek az alkalmazásra kész parenterális készítmények előállításának követelményeinek?

Döntési szempontok

Termékvédelem: Amennyiben a készítés a szokásos gyógyszertári működés keretében történik, az § 35 az ApBetrO [2] szerint előírt termékvédelmi követelményeket kell betartani. Hogy a benne előírt tisztatér osztály A szintjét mely akadálytechnológia biztosítja, nincs meghatározva. A PIC/S Guide PE 010-4 [3] javasolja laminar flow munkaállomások (vagy biológiai biztonsági munkaállomások) vagy gyógyszerészeti izolátorok alkalmazását. A Bundesapothekerkammer (BAK) véleménye szerint a szükséges containment megvalósításához ez a forma megfelelő [4]. A Német Kórházi Gyógyszerészek Szövetsége (ADKA) szintén biztonsági munkaállomásokat és izolátorokat nevez meg megfelelő laminar air flow rendszerekként, de a vonatkozó irányelv [5] RABS-t is felsorol. Gyógyszerek gyártásánál, az § 13 AMG [6] szerinti gyártási engedéllyel rendelkező üzemekben, a GMP irányelvek összes előírását be kell tartani. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a RABS vagy izolátor alkalmazása az egyetlen elfogadható megoldás lenne. Alternatív megoldások is lehetségesek, amennyiben azok megfelelően indokoltak és kockázatelemzésen alapulnak. Az 1. mellékletben így fogalmaznak: „Bármilyen alternatív megközelítés a RABS vagy izolátorok használatával szemben indokoltnak kell lennie.”

Munkahelyi védelem: Amennyiben toxikus tulajdonságú parenterális készítményeket (pl. CMR potenciállal rendelkezőket) készítenek, a termék integritásának megőrzése mellett a gyártó személyzet védelme érdekében is intézkedéseket kell tenni. Az új 1. melléklet lehetővé teszi a légellátás és a helyiségnyomás eltérését tisztaterek esetében, amennyiben a veszélyes anyagok kijutását meg kell akadályozni a containmentből. Ebben az esetben és speciális kockázatkezelési intézkedések alkalmazásával engedélyezett az alacsony nyomású izolátor alkalmazása. Egyértelmű előírások a technikai berendezések használatára vonatkozóan a munkahelyi védelem jogszabályaiból származnak: a TRGS 525 [7] szerint „minden CMR gyógyszer készítése megfelelő biztonsági munkaállomáson, DIN 12980 szerint kell végrehajtani.” Hasonló biztonságot nyújtó berendezések is alkalmazhatók. A kifúvó levegő visszavezetése a környező térbe alapvetően nem megengedett. Ezek az előírások ismételten szerepelnek a fent említett gyógyszerészeti irányelvekben is. Olyan RABS és izolátorok, amelyek nyílásokon keresztül kapcsolódnak a környezethez és/vagy túlnyomásban működnek, nem tekinthetők megfelelő munkahelyi védelmi eszközöknek.

Gyakorlati alkalmazhatóság és ergonómia

Az egyik fontos szempont a megfelelő containment kiválasztásában annak gyakorlati alkalmassága a végzendő tevékenységek szempontjából. A gyártott parenterális készítmények változatossága miatt sok esetben kézi munka szükséges a készítésük során. Ezért a kijelölt containmentnak úgy kell kialakítva lennie, hogy biztonságosan védje a terméket és a személyzetet a szennyeződésektől, ugyanakkor ergonomikus és a munkafolyamatokhoz igazított legyen. A RABS és izolátorok – különösen azok, amelyek ipari eljárásokra alapoznak – csak korlátozott mértékben alkalmasak kézi gyártásra. A DIN 12980 [8] szerint a cytostatika készítésére kifejlesztett biztonsági munkaállomások és izolátorok e célra kifejezetten alkalmasak. Az, hogy a biztonsági munkaállomás szabadon hozzáférhető a készítési területhez, megköveteli a megfelelően alkalmazott és validált munkamódszert, hogy megbízhatóan elkerüljék a szennyeződések szállítását (különösen az anyagátvitel során).

Véleményünk

A betegspecifikus parenterális készítmények előállítása különösen kézi munkát igénylő jellege miatt speciális gyógyszerkészítési formának tekinthető. Ez figyelembe veendő a megfelelő containment kiválasztásánál. Bár az új GMP 1. melléklet nem említi kifejezetten a biztonsági munkaállomásokat akadályrendszerként, a jelenleg hatályos szabályozások szerint elfogadott eszköznek számítanak a steril készítmények gyártásának követelményeinek való megfeleléshez. Ez különösen igaz akkor, ha a termékvédelem mellett a munkavédelem szempontjai is figyelembe vannak véve (pl. CMR parenterális készítmények előállítása). A biztonsági munkaállomások ezen gyártási körülmények között kiegyensúlyozott kompromisszumot kínálnak a védelem és az ergonómia között, és – erősebben, mint más containment típusok – lehetővé teszik a kézi munka szükségességének figyelembevételét (lásd táblázat). A teljesítménykövetelmények meghatározása saját vizsgálati szabványban, valamint a gyártók kötelezettsége, hogy a „DIN 12980 szerinti biztonsági munkaállomásként” kínált berendezéseket szabvány szerint ellenőrizzék, biztosítja a felhasználó számára, hogy megbízható, minden szempontból megfelelő containment megoldást alkalmazzon. Ez a megoldás, ahogyan az az 1. mellékletben is szerepel, a gyártási körülmények és a bizonyított védelmi szint alapján indokolható. A DIN 12980 szerint biztonsági munkaállomások RABS és nyitott izolátorok a betegspecifikus gyógyszerek készítésénél felülmúlják a zárt izolátorokat (DIN 12980), így biztonságos, bevált és gyakran praktikusabb alternatívát jelentenek. A védelmi funkciók megőrzése érdekében különösen a biztonsági munkaállomások alkalmazásakor ügyelni kell a személyzet bizonyítottan megfelelő munkamódszerére.

Irodalom

[1] European Commission: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EUGuidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products. Stand: 22.08.2022. https://health. ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en.
[2] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz: Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO). Stand: 12.12.2023. https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/.
[3] Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme: PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments. PE 010-4. Stand: 01.03.2014. https://picscheme.org/en/publications.
[4] Bundesapothekerkammer (BAK): Kommentar zur Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur
Qualitätssicherung. Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia. Stand: 14.05.2024. https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/
leitlinien-und-arbeitshilfen/herstellung/.
[5] Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA): ADKA-Leitlinie für die Aseptische Zubereitung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia in der Krankenhausapotheke. Stand: 03/2025. https://www.adka.de/wissenschaft/standards-leitlinien.
[6] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG). Stand: 23.10.2024. https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/.
[7] Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA): TRGS 525. Gefahrstoffe in Einrichtungen der medizinischen Versorgung. Stand: 09/2024. https://www.baua.de/DE/Angebote/Regelwerk/ TRGS/TRGS-525.
[8] DIN Media: DIN 12980:2017-05. Laboreinrichtungen - Sicherheitswerkbänke und Isolatoren für Zytostatika und sonstige CMR-Arzneimittel. Stand: 05/2017. https://www.dinmedia.de/de/norm/din- 12980/272714933.