Oświadczenie dotyczące nowego Załącznika 1 do wytycznych GMP

Wymagania w nowym Załączniku 1 do wytycznych GMP [1] dotyczące korzystania z Mini-Containments wywołały pytanie, czy nadal można używać szaf bezpieczeństwa do aseptycznej, indywidualnej przygotowywania leków dla pacjentów.

Obawy opierają się głównie na następujących stwierdzeniach:

„Restricted Access Barrier Systems (RABS) lub izolatory są korzystne w zapewnianiu wymaganych warunków i minimalizacji skażenia mikrobiologicznego związanego z bezpośrednimi interwencjami człowieka w strefie krytycznej.”

„Tam, gdzie to możliwe, należy rozważyć użycie urządzeń takich jak RABS, izolatory lub innych systemów, aby zmniejszyć potrzebę krytycznych interwencji w klasie A i zminimalizować ryzyko skażenia.”

Alternatywne systemy barierowe nie są wyraźnie wymienione w Załączniku 1. Czy oznacza to, że apteki i zakłady produkcyjne będą musiały w przyszłości przejść na RABS lub izolatory, aby nadal spełniać wymagania dotyczące przygotowania gotowych do podania parenterali?

Kryteria decyzyjne

Ochrona produktu: Jeśli przygotowanie odbywa się w ramach tzw. zwykłej działalności aptecznej, należy wdrożyć wymagania ochrony produktu zgodnie z § 35 ApBetrO [2]. Nie określono, jaka technologia barierowa jest wymagana do osiągnięcia klasy czystości powietrza A. Przewodnik PIC/S PE 010-4 [3] zaleca w tym zakresie stosowanie laminar flow workbenches (lub biologicznych szaf bezpieczeństwa) lub farmaceutycznych izolatorów. Również według opinii Federalnej Izby Aptekarzy (BAK) konieczne kontainment powinno być realizowane w tej formie [4]. Niemiecki Związek Aptekarzy Szpitalnych (ADKA) również wymienia szafy bezpieczeństwa i izolatory jako odpowiednie systemy laminarnego przepływu powietrza, ale w odpowiednich wytycznych [5] wymienia również RABS. Przy produkcji leków w zakładach posiadających zezwolenie na działalność zgodnie z § 13 AMG [6], należy ściśle przestrzegać wytycznych GMP. Nie oznacza to jednak, że stosowanie RABS lub izolatorów jest jedyną możliwą drogą. Alternatywne rozwiązania są również możliwe, o ile są odpowiednio uzasadnione i poddane ocenie ryzyka. W Załączniku 1 stwierdza się: „Wszelkie alternatywne podejścia do stosowania RABS lub izolatorów powinny być uzasadnione.”

Bezpieczeństwo pracy: Jeśli mają być przygotowywane parenteralia o toksycznych właściwościach (np. z potencjałem CMR), oprócz środków zapewniających integralność produktu konieczne są również środki chroniące personel produkcyjny. Nowy Załącznik 1 dopuszcza odchylenia od dostarczania powietrza i ciśnienia w pomieszczeniach czystych, pod warunkiem, że zapobiega się wydostawaniu materiałów szkodliwych dla zdrowia z kontainmentu. W takim przypadku i po zastosowaniu specjalnych środków kontroli ryzyka, dozwolone jest użycie izolatora pracującego pod ciśnieniem ujemnym. Jasne wytyczne dotyczące stosowania urządzeń technicznych wynikają z przepisów BHP: zgodnie z TRGS 525 [7], „wszystkie przygotowania [leków CMR] należy wykonywać w odpowiedniej szafie bezpieczeństwa zgodnie z DIN 12980.” Można również stosować urządzenia zapewniające równoważny poziom bezpieczeństwa. Zasadniczo nie jest dozwolone odprowadzanie powietrza z powrotem do otaczającego pomieszczenia. Te wytyczne są również zawarte w powyższych wytycznych farmaceutycznych. RABS i izolatory z otworami na otoczenie i/lub pracujące pod ciśnieniem dodatnim nie stanowią odpowiednich urządzeń ochrony pracy.

Praktyczność i ergonomia

Kolejny ważny aspekt przy wyborze odpowiedniego kontainmentu wynika z jego praktycznej przydatności w odniesieniu do wykonywanych czynności. Ze względu na zmienność produkowanych parenterali, większość ich przygotowania nadal wymaga pracy ręcznej. Dedykowany kontainment powinien być tak zaprojektowany, aby skutecznie chronił produkt i personel przed skażeniem, a jednocześnie wspierał ergonomiczne i dostosowane do praktyki pracy wykonywanie kroków. RABS i izolatory – zwłaszcza te, których konstrukcja opiera się na rozwiązaniach przemysłowych – są z tego powodu odpowiednie tylko z ograniczeniami dla produkcji opierającej się na pracy ręcznej. Szafy bezpieczeństwa i izolatory do leków cytostatycznych zgodnie z DIN 12980 [8] są specjalnie zaprojektowane do tego celu. Jednakże, szeroki dostęp do obszaru przygotowania w szafie bezpieczeństwa wymaga odpowiednio dostosowanej i zweryfikowanej metody pracy, aby skutecznie zapobiegać rozprzestrzenianiu skażenia (zwłaszcza podczas transferu materiałów).

Nasza ocena

Przygotowywanie indywidualnych parenterali dla pacjentów stanowi szczególną formę produkcji leków ze względu na dużą ilość czynności ręcznych. Przy wyborze odpowiedniego kontainmentu należy to uwzględnić. Chociaż w nowym Załączniku 1 do GMP szafy bezpieczeństwa nie są wyraźnie wymienione jako system barierowy, w obowiązujących obecnie przepisach są one uznawane za skuteczne narzędzie do spełnienia wymagań dotyczących sterylnego przygotowania indywidualnych leków. Dotyczy to szczególnie sytuacji, gdy oprócz wymagań dotyczących ochrony produktu konieczne jest zapewnienie ochrony pracowników (np. podczas przygotowania parenterali CMR). Szafy bezpieczeństwa zapewniają w tych warunkach kompromis między ochroną a ergonomią, umożliwiając – bardziej niż inne systemy kontainmentowe – uwzględnienie konieczności wykonywania czynności manualnych (zob. tabela). Określenie wszystkich wymagań funkcjonalnych w odrębnej normie testowej oraz obowiązek producentów do zweryfikowania urządzeń oferowanych jako „Szafy bezpieczeństwa zgodnie z DIN 12980” daje użytkownikowi pewność stosowania rozwiązania kontainmentowego, które jest niezawodne we wszystkich aspektach. Takie rozwiązanie można, jak wymaga Załącznik 1, uzasadnić na podstawie warunków produkcji oraz dowiedzionego poziomu ochrony. Szafy bezpieczeństwa zgodnie z DIN 12980 są lepsze od RABS i otwartych izolatorów w przygotowywaniu indywidualnych leków dla pacjentów i stanowią bezpieczną, sprawdzoną i często bardziej praktyczną alternatywę dla zamkniętych izolatorów (zgodnie z DIN 12980). Jednakże, dla zachowania funkcji ochronnych, szczególnie przy stosowaniu szaf bezpieczeństwa, konieczne jest stosowanie udokumentowanych odpowiednich metod pracy personelu.

Literatura

[1] European Commission: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EUGuidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products. Stan: 22.08.2022. https://health. ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en.
[2] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz: Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO). Stan: 12.12.2023. https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/.
[3] Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme: PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments. PE 010-4. Stan: 01.03.2014. https://picscheme.org/en/publications.
[4] Bundesapothekerkammer (BAK): Kommentar zur Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur
Qualitätssicherung. Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia. Stan: 14.05.2024. https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/
leitlinien-und-arbeitshilfen/herstellung/.
[5] Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA): ADKA-Leitlinie für die Aseptische Zubereitung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia in der Krankenhausapotheke. Stan: 03/2025. https://www.adka.de/wissenschaft/standards-leitlinien.
[6] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG). Stand: 23.10.2024. https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/.
[7] Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA): TRGS 525. Gefahrstoffe in Einrichtungen der medizinischen Versorgung. Stan: 09/2024. https://www.baua.de/DE/Angebote/Regelwerk/ TRGS/TRGS-525.
[8] DIN Media: DIN 12980:2017-05. Laboreinrichtungen - Sicherheitswerkbänke und Isolatoren für Zytostatika und sonstige CMR-Arzneimittel. Stan: 05/2017. https://www.dinmedia.de/de/norm/din- 12980/272714933.