Standpunt over de nieuwe Bijlage 1 van de GMP-richtlijn

Vorgaben in de nieuwe bijlage 1 van de GMP-richtlijn [1] voor het gebruik van Mini-Containments hebben de vraag opgeworpen of veiligheidswerkbanken nog steeds gebruikt mogen worden voor de aseptische, patiëntspecifieke bereiding van geneesmiddelen.

De bezorgdheid is vooral gebaseerd op de volgende uitspraken:

„Restricted Access Barrier Systems (RABS) of isolatoren zijn gunstig om de vereiste omstandigheden te waarborgen en microbiële besmetting te minimaliseren die gepaard gaat met directe menselijke interventies in de kritieke zone.“

„Waar mogelijk, moet het gebruik van apparatuur zoals RABS, isolatoren of andere systemen overwogen worden om de noodzaak van kritische interventies in grade A te verminderen en het risico op besmetting te minimaliseren.“

Alternatieve Barrieresystemen worden in bijlage 1 niet expliciet genoemd. Betekent dit dat apotheken en productiebedrijven in de toekomst moeten overstappen op RABS of isolatoren om te blijven voldoen aan de eisen voor de bereiding van applikatieklare parenteralia?

Criteria voor besluitvorming

Productbescherming: Als de bereiding plaatsvindt binnen het zogenaamde gebruikelijke apotheekbedrijf, moeten de productbeschermingsvereisten uit § 35 van de ApBetrO [2] worden nageleefd. Hoe de daarin vereiste cleanroomklasse A wordt bereikt met behulp van barrieretechnologie, is niet vastgesteld. De PIC/S Guide PE 010-4 [3] beveelt hiervoor het gebruik van laminaire flow-werkbanken (of biologische veiligheidswerkbanken) of farmaceutische isolatoren aan. Ook volgens de Bundesapothekerkammer (BAK) zou de benodigde containment in deze vorm moeten worden gerealiseerd [4]. De Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) noemt eveneens veiligheidswerkbanken en isolatoren als geschikte laminaire airflow-systemen, maar vermeldt in de betreffende leidraad [5] ook RABS. Bij de productie van geneesmiddelen in bedrijven met een vergunning volgens § 13 AMG [6] moeten de voorschriften van de GMP-richtlijn volledig worden nageleefd. Dit betekent echter niet dat het gebruik van RABS of isolatoren de enige gangbare weg is. Alternatieve oplossingen zijn ook mogelijk, mits deze adequaat worden onderbouwd en aan een risicobeoordeling worden onderworpen. In bijlage 1 staat hierover: „Elke alternatieve aanpak voor het gebruik van RABS of isolatoren moet worden gerechtvaardigd.“

Arbeidsveiligheid: Als parenteralia met toxische eigenschappen (bijvoorbeeld met CMR-potentieel) worden bereid, zijn naast maatregelen ter bescherming van de productintegriteit ook maatregelen ter bescherming van het productiepersoneel vereist. De nieuwe bijlage 1 laat voor cleanrooms afwijkingen toe van de luchttoevoer en de kamertemperatuur, mits het uitstromen van schadelijke materialen uit het containment wordt voorkomen. In dat geval en na toepassing van speciale risicobeheersmaatregelen is het toegestaan een onderdruk-werkende isolator te gebruiken. Duidelijke voorschriften met betrekking tot het gebruik van technische voorzieningen vloeien voort uit de arbeidsveiligheidswetgeving: volgens TRGS 525 [7] moet „elke bereiding [van CMR-geneesmiddelen] plaatsvinden in een geschikte veiligheidswerkbank volgens DIN 12980.“ Apparatuur die een gelijkwaardige veiligheid biedt, kan ook worden gebruikt. Het terugvoeren van de uitgaande lucht naar de omgeving is in principe niet toegestaan. Deze voorschriften worden ook weergegeven in de bovengenoemde farmaceutische leidraden. RABS en isolatoren met openingen naar de omgeving en/of die onder druk worden gebruikt, vormen geen geschikte arbeidsveiligheidsvoorzieningen.

Praktische toepasbaarheid en ergonomie

Een andere belangrijke factor bij de keuze van het juiste containment is de praktische geschiktheid ervan voor de uit te voeren werkzaamheden. Vanwege de variabiliteit van de te produceren parenteralia vereist een groot deel van de bereidingen nog steeds handmatige arbeid. Een daarvoor geschikt containment moet zodanig zijn ontworpen dat het product en het personeel veilig worden beschermd tegen besmetting, maar tegelijkertijd een ergonomische en op de werkpraktijk afgestemde uitvoering van de werkzaamheden ondersteunt. RABS en isolatoren — vooral die waarvan de inrichting is afgestemd op industriële processen — zijn daarom slechts beperkt geschikt voor handmatige productie. Veiligheidswerkbanken en isolatoren voor cytostatica volgens DIN 12980 [8] zijn daarentegen specifiek voor dit doel ontworpen. Het vrije ingrijpen in het bereidingsgebied van een veiligheidswerkbank vereist echter een daarop afgestemde en gevalideerde werkwijze om besmettingsverspreiding (vooral bij materiaaloverdracht) betrouwbaar te voorkomen.

Onze beoordeling

De bereiding van patiëntspecifieke parenteralia vormt vanwege de hoge behoefte aan handmatige werkzaamheden een bijzondere vorm van geneesmiddelenproductie. Dit moet worden meegenomen bij de keuze van een geschikt containment. Hoewel veiligheidswerkbanken in de nieuwe GMP-bijlage 1 niet expliciet worden genoemd als barrieresysteem, worden ze in de actuele geldende regelgeving erkend als een middel om te voldoen aan de specifieke eisen voor een steriele bereiding van individuele geneesmiddelen. Dit geldt vooral wanneer naast eisen aan de productbescherming ook eisen aan de arbeidsveiligheid moeten worden nageleefd (bereiding van CMR-parenteralia). Veiligheidswerkbanken bieden onder deze productieomstandigheden een evenwichtige compromis tussen beschermingswerking en ergonomie, waarmee — sterker dan bij andere containmentsystemen — rekening kan worden gehouden met de noodzaak van handmatige werkzaamheden (zie tabel). De vaststelling van alle prestatie-eisen in een eigen testnorm en de verplichting voor fabrikanten om hun apparaten, aangeboden als „veiligheidswerkbanken volgens DIN 12980“, normconform te testen, geeft de gebruiker de zekerheid dat hij een betrouwbare containmentoplossing inzet. Deze kan, zoals geëist door bijlage 1, worden onderbouwd op basis van de productieomstandigheden en het bewezen benodigde beschermingsniveau. Veiligheidswerkbanken volgens DIN 12980 zijn RABS en open isolatoren bij de bereiding van patiëntspecifieke geneesmiddelen superieur en vormen daarmee een veilige, bewezen en vaak praktischere alternatief voor gesloten isolatoren (volgens DIN 12980). Om de beschermingsfuncties te waarborgen, moet vooral bij het gebruik van veiligheidswerkbanken worden gelet op een aantoonbaar geschikte werkwijze van het personeel.

Literatuur

[1] Europese Commissie: De regels voor geneesmiddelen in de Europese Unie. Volume 4. EU-richtlijnen voor Good Manufacturing Practice voor geneesmiddelen voor menselijk en veterinaire gebruik. Bijlage 1. Fabricage van steriele geneesmiddelen. Stand: 22.08.2022. https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en.
[2] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz: Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO). Stand: 12.12.2023. https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/.
[3] Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme: PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments. PE 010-4. Stand: 01.03.2014. https://picscheme.org/en/publications.
[4] Bundesapothekerkammer (BAK): Kommentar zur Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur
Qualitätssicherung. Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia. Stand: 14.05.2024. https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/
leitlinien-und-arbeitshilfen/herstellung/.
[5] Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA): ADKA-Leitlinie für die Aseptische Zubereitung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia in der Krankenhausapotheke. Stand: 03/2025. https://www.adka.de/wissenschaft/standards-leitlinien.
[6] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG). Stand: 23.10.2024. https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/.
[7] Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA): TRGS 525. Gefahrstoffe in Einrichtungen der medizinischen Versorgung. Stand: 09/2024. https://www.baua.de/DE/Angebote/Regelwerk/TRGS/TRGS-525.
[8] DIN Media: DIN 12980:2017-05. Laboreinrichtungen - Sicherheitswerkbänke und Isolatoren für Zytostatika und sonstige CMR-Arzneimittel. Stand: 05/2017. https://www.dinmedia.de/de/norm/din-12980/272714933.