Déclaration concernant l'annexe 1 du nouveau guide GMP

Les exigences du nouvel Annexe 1 du guide GMP [1] concernant l'utilisation de mini-containments ont soulevé la question de savoir si les hottes de sécurité pouvaient continuer à être utilisées pour la préparation aseptique et individualisée de médicaments pour les patients.

Les préoccupations reposent principalement sur les déclarations suivantes :

« Les systèmes de barrière à accès restreint (RABS) ou les isolateurs sont bénéfiques pour assurer les conditions requises et minimiser la contamination microbienne associée aux interventions humaines directes dans la zone critique. »

« Dans la mesure du possible, l'utilisation d'équipements tels que RABS, isolateurs ou autres systèmes doit être envisagée afin de réduire le besoin d'interventions critiques dans la zone de grade A et de minimiser le risque de contamination. »

Les systèmes de barrière alternatifs ne sont pas explicitement mentionnés dans l'Annexe 1. Cela signifie-t-il que les pharmacies et les établissements de fabrication devront à l'avenir passer aux RABS ou aux isolateurs pour continuer à satisfaire aux exigences relatives à la préparation de médicaments parenteraux prêts à l'emploi ?

Critères de décision

Protection du produit : La préparation dans le cadre de l'activité habituelle de la pharmacie doit respecter les exigences de protection du produit conformément à l'article 35 de l'ApBetrO [2]. La technologie de barrière utilisée pour atteindre la classe de salle blanche requise n'est pas spécifiée. Le guide PIC/S PE 010-4 [3] recommande à cet égard l'utilisation de hottes à flux laminaire (ou de hottes de sécurité biologique) ou d'isolateurs pharmaceutiques. Selon la Chambre fédérale des pharmaciens (BAK), le confinement nécessaire devrait être mis en œuvre sous cette forme [4]. La Fédération allemande des pharmaciens hospitaliers (ADKA) mentionne également les hottes de sécurité et les isolateurs comme systèmes de flux d'air laminaire appropriés, mais inclut également les RABS dans sa ligne directrice [5]. Lors de la fabrication de médicaments dans des établissements titulaires d'une licence de fabrication selon l'article 13 du AMG [6], il est impératif de respecter pleinement les exigences du guide GMP. Cependant, cela ne signifie pas que l'utilisation de RABS ou d'isolateurs est la seule voie possible. Des solutions alternatives sont également envisageables, à condition qu'elles soient justifiées de manière appropriée et soumises à une évaluation des risques. L'Annexe 1 stipule à ce sujet : « Toute approche alternative à l'utilisation de RABS ou d'isolateurs doit être justifiée. »

Protection du personnel : Si des médicaments parenteraux présentant des propriétés toxiques (par exemple ceux ayant un potentiel CMR) doivent être préparés, il est nécessaire, en plus des mesures visant à préserver l'intégrité du produit, de prendre des mesures pour protéger le personnel de fabrication. La nouvelle Annexe 1 prévoit des dérogations pour l'air dans les salles blanches en ce qui concerne l'alimentation en air et la pression ambiante, à condition que l'évacuation des matériaux dangereux pour la santé du confinement soit assurée. Dans ce cas, et après l'application de mesures spécifiques de contrôle des risques, il est autorisé d'utiliser un isolateur sous vide négatif. Les directives claires concernant l'utilisation des équipements techniques découlent du droit du travail : selon la TRGS 525 [7], « toute préparation [de médicaments CMR] doit être effectuée dans une hotte de sécurité conforme à la norme DIN 12980. » Des dispositifs offrant une sécurité équivalente peuvent également être utilisés. En principe, il n'est pas autorisé de renvoyer l'air extrait dans la pièce environnante. Ces exigences sont également reprises dans les lignes directrices pharmaceutiques mentionnées ci-dessus. Les RABS et les isolateurs dotés d'ouvertures vers l'environnement et/ou fonctionnant sous surpression ne constituent pas des dispositifs de protection du travail appropriés.

Praticabilité et ergonomie

Un autre aspect important dans le choix du bon confinement concerne son aptitude pratique en relation avec les activités à réaliser. En raison de la variabilité des médicaments parenteraux à préparer, une grande partie de leur préparation nécessite encore un travail manuel. Le confinement prévu à cet effet doit donc être conçu de manière à protéger le produit et le personnel contre la contamination, tout en permettant une exécution ergonomique et adaptée à la pratique du travail. Les RABS et les isolateurs — en particulier ceux dont la conception s'inspire des procédés industriels — ne conviennent donc qu'avec certaines limitations pour une fabrication basée sur le travail manuel. Les hottes de sécurité et les isolateurs pour cytostatiques selon DIN 12980 [8] sont, en revanche, spécialement conçus à cette fin. L'accès largement libre à la zone de préparation d'une hotte de sécurité nécessite toutefois une méthode de travail adaptée et validée pour prévenir de manière fiable la propagation de la contamination (notamment lors du transfert de matériel).

Notre avis

La préparation de médicaments parenteraux individualisés pour le patient constitue une forme particulière de fabrication de médicaments en raison de son besoin élevé en opérations manuelles. Cela doit être pris en compte lors du choix d'un confinement approprié. Même si les hottes de sécurité ne sont pas explicitement mentionnées comme système de barrière dans le nouvel Annexe 1 du GMP, elles sont reconnues dans les réglementations en vigueur comme un moyen approprié pour répondre aux exigences spécifiques d'une préparation stérile de médicaments individualisés. Cela est particulièrement vrai lorsque, en plus des exigences de protection du produit, celles relatives à la sécurité du travail doivent également être respectées (préparation de médicaments parenteraux CMR). Les hottes de sécurité offrent, dans ces conditions de fabrication, un compromis équilibré entre protection et ergonomie, permettant — plus que d'autres systèmes de barrière — de prendre en compte la nécessité d'opérations manuelles (voir tableau). La définition de toutes les exigences de performance dans une norme d'essai propre et l'obligation pour les fabricants de tester leurs appareils, proposés comme « hottes de sécurité selon DIN 12980 », conformément à la norme, donnent à l'utilisateur la certitude d'utiliser une solution de confinement fiable dans tous les aspects. Celle-ci peut, comme le demande l'Annexe 1, être justifiée sur la base des conditions de fabrication et du niveau de protection démontré. Les hottes de sécurité selon DIN 12980 sont supérieures aux RABS et aux isolateurs ouverts pour la préparation de médicaments individualisés pour le patient, constituant ainsi une alternative sûre, éprouvée et souvent plus pratique que les isolateurs fermés (selon DIN 12980). Pour assurer la protection, il est toutefois particulièrement important, lors de l'utilisation de hottes de sécurité, de garantir une méthode de travail du personnel prouvée comme adaptée.

Références

[1] Commission européenne : Les règles régissant les médicaments dans l'Union européenne. Volume 4. Lignes directrices de l'UE pour la bonne pratique de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire. Annexe 1. Fabrication de médicaments stériles. Version : 22.08.2022. https://health. ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en.
[2] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz : Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO). Version : 12.12.2023. https://www.gesetze-im-internet. de/apobetro_1987/.
[3] Convention d'inspection pharmaceutique, Schéma de coopération pour l'inspection pharmaceutique : Guide PIC/S de bonnes pratiques pour la préparation de médicaments dans les établissements de santé. PE 010-4. Version : 01.03.2014. https://picscheme.org/en/publications.
[4] Chambre fédérale des pharmaciens (BAK) : Commentaire sur la ligne directrice de la Chambre fédérale des pharmaciens concernant
l'assurance qualité. Fabrication aseptique et contrôle des médicaments parenteraux prêts à l'emploi. Version : 14.05.2024. https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/
guidelines-et-outils-de-travail/fabrication/.
[5] Fédération allemande des pharmaciens hospitaliers (ADKA) : Ligne directrice de l'ADKA pour la préparation aseptique et le contrôle des médicaments parenteraux en pharmacie hospitalière. Version : 03/2025. https://www.adka.de/wissenschaft/standards-leitlinien.
[6] Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz : Loi sur la circulation des médicaments (Arzneimittelgesetz - AMG). Version : 23.10.2024. https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/.
[7] Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA) : TRGS 525. Substances dangereuses dans les établissements de soins médicaux. Version : 09/2024. https://www.baua.de/DE/Angebote/Regelwerk/ TRGS/TRGS-525.
[8] DIN Media : DIN 12980:2017-05. Équipements de laboratoire - Hottes de sécurité et isolateurs pour cytostatiques et autres médicaments CMR. Version : 05/2017. https://www.dinmedia.de/de/norm/din- 12980/272714933.