Prohlášení k novému příloze 1 pokynů GMP

Požadavky v novém příloze 1 směrnice GMP [1] týkající se používání mini-obsahových systémů vzbudily otázku, zda je možné stále používat bezpečnostní skříně pro aseptické, pacientem individuálně připravované léky.

Obavy se zakládají především na následujících tvrzeních:

„Restricted Access Barrier Systems (RABS) nebo izolátory jsou přínosné při zajištění požadovaných podmínek a minimalizaci mikrobiální kontaminace spojené s přímým lidským zásahem do kritické zóny.“

„Kde je to možné, měla by být zvážena používání zařízení, jako jsou RABS, izolátory nebo jiné systémy, s cílem snížit potřebu kritických zásahů do třídy A a minimalizovat riziko kontaminace.“

Alternativní bariérové systémy nejsou v příloze 1 výslovně uvedeny. Znamem to, že lékárny a výrobní provozy budou muset v budoucnu přejít na RABS nebo izolátory, aby nadále splňovaly požadavky na přípravu aplikací připravených parenterálie?

Kritéria rozhodování

Ochrana produktu: Pokud je příprava prováděna v rámci tzv. běžného lékárenského provozu, je třeba splnit požadavky na ochranu produktu podle § 35 ApBetrO [2]. Jakou bariérovou technologií je dosaženo požadované třídy čistoty A, není stanoveno. Směrnice PIC/S PE 010-4 [3] doporučuje použití laminar flow boxů (nebo biologických bezpečnostních skříní) nebo farmaceutických izolátorů. Podle názoru Německé lékárnické komory (BAK) by požadované obsahové systémy měly být realizovány právě tímto způsobem [4]. Německé sdružení nemocničních lékárníků (ADKA) rovněž uvádí bezpečnostní skříně a izolátory jako vhodné systémy laminar flow, v příslušné směrnici [5] však také uvádí RABS. Při výrobě léčiv v provozech s licencí podle § 13 AMG [6] je nutné dodržovat požadavky směrnice GMP. To však neznamená, že použití RABS nebo izolátorů je jedinou možnou cestou. Alternativní řešení jsou rovněž možná, pokud jsou řádně odůvodněna a podrobena rizikovému hodnocení. V příloze 1 se uvádí: „Jakékoli alternativní přístupy k použití RABS nebo izolátorů by měly být odůvodněny.“

Pracovní ochrana: Pokud mají být parenterálie s toxickými vlastnostmi (například s potenciálem CMR) připravovány, je třeba kromě opatření na zachování integrity produktu také opatření na ochranu výrobního personálu. Nová příloha 1 umožňuje u čistých prostor odchylky od dodávky vzduchu a tlaku v místnosti, pokud je nutné zabránit úniku škodlivých materiálů z obsahového systému. V takovém případě a po použití speciálních opatření na řízení rizik je povoleno použití izolátoru s podtlakovým provozem. Jasné požadavky týkající se použití technických zařízení vyplývají z pracovněprávních předpisů: podle TRGS 525 [7] musí být „každá příprava [CMR léčiv] prováděna v vhodné bezpečnostní skříni podle DIN 12980.“ Mohou být použita i zařízení, která poskytují srovnatelnou bezpečnost. Obecně není povoleno zpětné odvádění odpadního vzduchu do okolního prostoru. Tyto požadavky jsou také uvedeny v uvedených farmaceutických směrnicích. RABS a izolátory, které mají otvory do okolí a/nebo jsou provozovány v přetlakovém režimu, nepředstavují vhodná pracovní ochranná zařízení.

Praktičnost a ergonomie

Dalším důležitým aspektem při výběru správného obsahového systému je jeho praktická vhodnost vzhledem k vykonávaným činnostem. Vzhledem k variabilitě vyráběných parenterálií stále většina jejich přípravy vyžaduje ruční práci. Pro tento účel by měl být obsahový systém navržen tak, aby bezpečně chránil produkt i personál před kontaminací, a současně podporoval ergonomickou a praktickou realizaci pracovních kroků. RABS a izolátory – především ty, jejichž konstrukce je orientována na průmyslové postupy – jsou proto vhodné pouze s určitými omezeními pro výrobu založenou na ruční práci. Bezpečnostní skříně a izolátory pro cytostatika podle DIN 12980 [8] jsou naopak speciálně navrženy pro tento účel. Častý zásah do prostoru přípravy v bezpečnostní skříni však vyžaduje odpovídající přizpůsobený a validovaný pracovní postup, aby bylo možné spolehlivě zabránit kontaminačním přenosem (zejména při přenosu materiálu).

Naše hodnocení

Příprava pacientem individuálních parenterálií představuje vzhledem ke svému vysokému podílu ručních pracovních kroků zvláštní formu výroby léčiv. To je třeba vzít v úvahu při výběru vhodného obsahového systému. I když bezpečnostní skříně v nové příloze 1 GMP nejsou výslovně uvedeny jako bariérové systémy, v platných předpisech jsou považovány za uznávaný prostředek k splnění specifických požadavků na sterilní přípravu individuálních léčiv. To platí zejména tehdy, pokud je třeba vzít v úvahu jak požadavky na ochranu produktu, tak na ochranu pracovníků (příprava CMR parenterálií). Bezpečnostní skříně nabízejí za těchto výrobních podmínek vyváženou rovnováhu mezi ochranným účinkem a ergonometrií, přičemž – ve srovnání s jinými obsahovými systémy – umožňují zohlednit potřebu manuálních činností (viz tabulka). Stanovení všech výkonových požadavků v samostatné zkušební normě a povinnost výrobců, aby jejich zařízení nabízená jako „bezpečnostní skříně podle DIN 12980“ byla normativně ověřena, dává uživateli jistotu, že používá spolehlivé řešení obsahového systému ve všech ohledech. To lze, jak požaduje příloha 1, odůvodnit na základě výrobních podmínek a doložené úrovně ochrany. Bezpečnostní skříně podle DIN 12980 jsou v porovnání s RABS a otevřenými izolátory při přípravě pacientem individuálních léčiv přednější a představují tak bezpečnou, osvědčenou a často praktičtější alternativu k uzavřeným izolátorům (podle DIN 12980). Pro zachování ochranných funkcí je však při použití bezpečnostních skříní zvlášť důležité, aby personál prokázal odpovídající pracovní postup.

Literatura

[1] Evropská komise: Pravidla upravující léčivé přípravky v Evropské unii. Svazek 4. Evropské směrnice pro dobré výrobní praxe pro léčivé přípravky určené pro lidi a zvířata. Příloha 1. Výroba sterilních léčivých přípravků. Stav: 22.08.2022. https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en.
[2] Spolkový ministr spravedlnosti a spotřebitelské ochrany: Vyhláška o provozu lékáren (Lékárenský provozní řád - ApBetrO). Stav: 12.12.2023. https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/.
[3] Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme: Příručka PIC/S pro dobré praxe při přípravě léčiv v zdravotnických zařízeních. PE 010-4. Stav: 01.03.2014. https://picscheme.org/en/publications.
[4] Německá lékárnická komora (BAK): Komentář k směrnici Německé lékárnické komory o
zabezpečení kvality. Aseptická výroba a kontrola aplikací připravených parenterálií. Stav: 14.05.2024. https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/
leitlinien-und-arbeitshilfen/herstellung/.
[5] Německé sdružení nemocničních lékárníků (ADKA): Směrnice ADKA pro aseptickou přípravu a kontrolu aplikací připravených parenterálií v nemocniční lékárně. Stav: 03/2025. https://www.adka.de/wissenschaft/standards-leitlinien.
[6] Spolkový ministr spravedlnosti a spotřebitelské ochrany: Zákon o oběhu s léčivy (Lékárenský zákon - AMG). Stav: 23.10.2024. https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/.
[7] Spolková agentura pro bezpečnost práce a zdravotnictví (BAuA): TRGS 525. Nebezpečné látky v zařízeních zdravotní péče. Stav: 09/2024. https://www.baua.de/DE/Angebote/Regelwerk/TRGS/TRGS-525.
[8] DIN Media: DIN 12980:2017-05. Laboratorní zařízení - Bezpečnostní skříně a izolátory pro cytostatika a další CMR léčiva. Stav: 05/2017. https://www.dinmedia.de/de/norm/din-12980/272714933.