Dichiarazione sull'allegato 1 aggiornato delle linee guida GMP

Disposizioni nel nuovo Allegato 1 della guida GMP [1] sull'uso di Mini-Containment hanno sollevato la domanda se le barriere di sicurezza possano continuare a essere utilizzate per la preparazione asettica e personalizzata di medicinali per i pazienti.

Le preoccupazioni si basano principalmente sulle seguenti affermazioni:

„Restricted Access Barrier Systems (RABS) o isolatori sono utili per garantire le condizioni richieste e minimizzare la contaminazione microbica associata a interventi umani diretti nella zona critica.”

„Dove possibile, l'uso di apparecchiature come RABS, isolatori o altri sistemi, dovrebbe essere considerato al fine di ridurre la necessità di interventi critici in zona di classe A e di minimizzare il rischio di contaminazione.”

I sistemi di barriera alternativi non sono esplicitamente nominati nell'Allegato 1. Significa questo che le farmacie e le aziende di produzione dovranno passare a RABS o isolatori per continuare a soddisfare i requisiti per la preparazione di parenterali pronti all'uso?

Criteri decisionali

Protezione del prodotto: Se la preparazione avviene nell'ambito della cosiddetta normale attività di farmacia, devono essere rispettati i requisiti di protezione del prodotto secondo § 35 della ApBetrO [2]. Non è specificato quale tecnologia di barriera venga utilizzata per raggiungere la classe di ambiente sterile richiesta. La guida PIC/S PE 010-4 [3] raccomanda l'uso di cappa a flusso laminare (o di cappe di sicurezza biologica) o di isolatori farmaceutici. Anche secondo la Camera Farmaceutica Federale (BAK), la barriera necessaria dovrebbe essere implementata in questa forma [4]. L'Associazione Tedesca dei Farmacisti Ospedalieri (ADKA) indica anch'essa le cappe di sicurezza e gli isolatori come sistemi di flusso d'aria laminare appropriati, ma include anche RABS nella relativa linea guida [5]. Per la produzione di medicinali in aziende con autorizzazione di produzione secondo § 13 AMG [6], è necessario rispettare rigorosamente le disposizioni della guida GMP. Tuttavia, ciò non significa che l'uso di RABS o isolatori sia l'unica soluzione praticabile. Sono possibili anche soluzioni alternative, purché adeguatamente motivate e sottoposte a valutazione del rischio. Nell'Allegato 1 si afferma: „Any alternative approaches to the use of RABS or isolators should be justified.”

Sicurezza sul lavoro: Se si preparano parenterali con proprietà tossiche (ad esempio, con potenziale CMR), oltre alle misure per garantire l'integrità del prodotto, sono necessarie anche misure di protezione del personale di produzione. L'Allegato 1 consente, per le camere bianche, deviazioni dall'apporto di aria e dalla pressione dell'ambiente, purché si eviti la fuoriuscita di materiali dannosi per la salute dal containment. In questo caso e dopo l'applicazione di misure di controllo del rischio specifiche, è consentito l'uso di un isolatore a depressione. Disposizioni chiare riguardo all'uso di apparecchiature tecniche derivano dalla normativa sulla sicurezza sul lavoro: secondo TRGS 525 [7], „ogni preparazione [di medicinali CMR] deve essere eseguita in una cappa di sicurezza idonea secondo DIN 12980.” Possono essere utilizzate anche apparecchiature che offrono un livello di sicurezza equivalente. In generale, il ricircolo dell'aria di scarico nell'ambiente circostante non è consentito. Queste disposizioni sono riprese anche nelle linee guida farmaceutiche sopra menzionate. RABS e isolatori con aperture verso l'ambiente e/o operanti a sovrappressione non sono considerati dispositivi di protezione del lavoro adeguati.

Praticità ed ergonomia

Un altro aspetto importante nella scelta del contenimento appropriato deriva dalla sua praticità in relazione alle attività da svolgere. A causa della variabilità dei parenterali da preparare, la maggior parte delle preparazioni richiede ancora lavoro manuale. Un contenimento previsto per questo scopo dovrebbe essere progettato in modo da proteggere prodotto e personale da contaminazioni, garantendo al contempo un'esecuzione ergonomica e in linea con le pratiche di lavoro. RABS e isolatori — soprattutto quelli con configurazioni orientate ai processi industriali — sono quindi adatti solo con limitazioni per una produzione basata sul lavoro manuale. Le cappe di sicurezza e gli isolatori per citostatici secondo DIN 12980 [8] sono invece specificamente progettati per questo scopo. L'accesso ampio e libero all'area di preparazione di una cappa di sicurezza richiede tuttavia un metodo di lavoro adeguato e validato, per prevenire affidabilmente la diffusione di contaminazioni (specialmente durante il trasferimento dei materiali).

La nostra valutazione

La preparazione di parenterali personalizzati rappresenta, a causa dell'elevato numero di operazioni manuali, una forma particolare di produzione farmaceutica. Questo aspetto deve essere considerato nella scelta di un contenimento adeguato. Anche se le cappe di sicurezza non sono esplicitamente citate come sistemi di barriera nel nuovo Allegato 1 GMP, sono riconosciute nelle normative attualmente vigenti come strumenti idonei a soddisfare i requisiti specifici per una preparazione sterile di medicinali individuali. Ciò è particolarmente vero quando, oltre alle esigenze di protezione del prodotto, devono essere rispettate anche quelle di sicurezza sul lavoro (preparazione di parenterali CMR). Le cappe di sicurezza offrono, in queste condizioni di produzione, un compromesso equilibrato tra protezione e ergonomia, consentendo — più di altri sistemi di contenimento — di considerare la necessità di operazioni manuali (vedi tabella). La definizione di tutti i requisiti di prestazione in una norma di prova dedicata e l'obbligo per i produttori di verificare i loro dispositivi, offerti come „cappe di sicurezza secondo DIN 12980”, secondo le norme, dà all'utente la certezza di adottare una soluzione di contenimento affidabile sotto ogni aspetto. Questa può essere giustificata, come richiesto dall'Allegato 1, sulla base delle condizioni di produzione e del livello di protezione dimostrato. Le cappe di sicurezza secondo DIN 12980 sono superiori a RABS e isolatori aperti nella preparazione di medicinali personalizzati e rappresentano quindi un'alternativa sicura, consolidata e spesso più praticabile rispetto agli isolatori chiusi (secondo DIN 12980). Per garantire le funzioni di protezione, è comunque essenziale, soprattutto nell'uso di cappe di sicurezza, un metodo di lavoro verificato e appropriato del personale.

Bibliografia

[1] Commissione Europea: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. Linee guida UE per le Buone Pratiche di Fabbricazione di Medicinali per Uso Umano e Veterinario. Allegato 1. Produzione di Medicinali Sterili. Stato: 22.08.2022. https://health. ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_it.
[2] Ministero Federale della Giustizia e della Protezione dei Consumatori: Regolamento sulla gestione delle farmacie (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO). Stato: 12.12.2023. https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/.
[3] Convenzione di Ispezione Farmaceutica, Schema di Cooperazione di Ispezione Farmaceutica: PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments. PE 010-4. Stato: 01.03.2014. https://picscheme.org/en/publications.
[4] Camera Farmaceutica Federale (BAK): Commento alla linea guida della Camera Farmaceutica Federale sulla
garanzia della qualità. Produzione asettica e verifica di parenterali pronti all'uso. Stato: 14.05.2024. https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/
linee-guida-e-strumenti-di-lavoro/produzione/.
[5] Associazione Tedesca dei Farmacisti Ospedalieri (ADKA): Linee guida ADKA per la preparazione asettica e la verifica di parenterali pronti all'uso in farmacia ospedaliera. Stato: 03/2025. https://www.adka.de/wissenschaft/standards-leitlinien.
[6] Ministero Federale della Giustizia e della Protezione dei Consumatori: Legge sulla circolazione dei medicinali (Arzneimittelgesetz - AMG). Data: 23.10.2024. https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/.
[7] Istituto Federale per la Sicurezza sul Lavoro e Medicina del Lavoro (BAuA): TRGS 525. Sostanze pericolose nelle strutture di assistenza medica. Stato: 09/2024. https://www.baua.de/DE/Angebote/Regelwerk/ TRGS/TRGS-525.
[8] DIN Media: DIN 12980:2017-05. Attrezzature di laboratorio - Cappe di sicurezza e isolatori per citostatici e altri medicinali CMR. Stato: 05/2017. https://www.dinmedia.de/de/norm/din- 12980/272714933.