Technologie des salles blanches pour les salles de production GMP : modifications dans ISO 14644-1, -2 & -3

Norbert Otto

Tableau 1 : Extrait original de la norme DIN EN ISO 14644-1:2016 (version allemande) concernant la classification de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules. (Source : DIN EN ISO 14644-1)

Tableau 1 (Augmentation du nombre de points de mesure <2015 / >2016) (Source : c-tec GmbH)

Tableau 2 (Taux d'augmentation des surfaces de salles blanches les plus courantes) (Source : c-tec GmbH)

Les normes DIN EN ISO 14644-1 et 14644-2 concernant la classification de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules (-1) ou pour la surveillance de la performance des salles blanches et la mesure des particules (-2) sont désormais également disponibles en version allemande (à obtenir auprès de l'éditeur Beuth).

Quoi de neuf ? Comment traiter les particules de 5 µm ? Combien de points d'échantillonnage supplémentaires sont ajoutés ?

Norbert Otto, qui a participé à la révision en tant que membre du comité technique ISO/TC 209 "Salles blanches et environnements contrôlés associés" pour ISO 14644-3, répond à ces questions. Ses réponses succinctes peuvent être consultées dans le résumé d'aujourd'hui.

ISO 14644-1:2015 (Classification de la propreté de l'air)

ISO 14644-1:2015 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 209 « Salles blanches et environnements contrôlés associés » en collaboration avec le comité technique CEN/TC 243 « Technologie des salles blanches », dont le secrétariat (conseiller) est assuré par le BSI (British Standard Institution). Cette partie de l'ISO 14644 définit les classes de propreté de l'air en fonction du nombre de particules, exprimé en concentration dans le volume d'air, ainsi que la sélection des points d'échantillonnage.

Les annexes ont été réorganisées pour améliorer la structure logique d'ISO 14644 et certaines parties du contenu de l'annexe ISO 14644-3:2005 ont été intégrées concernant les tests et les appareils de mesure.

La segmentation des points d'échantillonnage demandée dans le projet ISO/DIN 14644-1:2013 n'a pas été intégrée dans la version finale.

ISO/DIN 14644-1:2015 a traité la problématique des particules ≥ 5 µm pour la classe ISO 5 en ce qui concerne les produits stériles de l'UE, PIC/S (Convention d'inspection pharmaceutique et Schéma de coopération en inspection pharmaceutique), et les directives GMP de l'OMS, en adaptant le concept de macro-particules. Dans le tableau de classification, il n'y a plus de valeur de comptage pour la classe ISO 5 pour les particules ≥ 5 µm. Cependant, un descripteur M (voir Annexe C) peut être utilisé pour quantifier les groupes de macro-particules (particules ≥ 5 µm).

Cela signifie également que les particules de 5,0 µm ne disparaissent pas. Elles doivent continuer à être enregistrées pour les salles blanches GMP (d'ailleurs conformément à l'annexe 1 du guide EU-GMP). Par ailleurs, la nouvelle ISO 14644-1 exige qu'un second canal de mesure soit mis en place. Il s'agirait alors, selon les normes GMP, du canal de mesure avec des particules de 0,5 µm.

§ C.4.1  Mesure des macro-particules

Lors de l'échantillonnage de particules d'une taille ≥ 1 µm, la longueur de la section de transition ne doit pas dépasser la longueur recommandée par le fabricant ni le diamètre conseillé, cette longueur étant « généralement » inférieure ou égale à 1 m.

En raison des contraintes techniques, cela est rarement respecté. Cette exigence est totalement impraticable et rend les mesures depuis 1969 (US-Fed-Std 209) et 1999 (ISO 14644-1) totalement absurdes. La vitesse dans les tuyaux d'échantillonnage reste suffisante pour éviter la perte de particules. Il convient également de noter dans le nouvel Annexe 1 qu'il s'agit d'une « recommandation ».

ISO/DIN 14644-2:2015 (Définition pour la surveillance et l'inspection périodique pour assurer la conformité continue)

§ 5 Classification régulière de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules

Le contrôle de classification régulier doit désormais être effectué annuellement selon ISO 14644-1 et -3. Cette fréquence peut être augmentée en fonction de l'évaluation des risques, de l'étendue du système de surveillance ainsi que des données qui restent en conformité avec les limites d'acceptation ou les degrés définis dans le plan de surveillance.

ISO/DIN 14644-3 / F-DIS:2016 (Procédures d'essai)

ISO 14644-3 définit des tests supplémentaires concernant d'autres aspects de la performance des salles blanches, tels que le test d'étanchéité, la différence de pression, la circulation de l'air, etc.
Le projet (brouillon final) est actuellement en circulation et sera probablement approuvé cette année. Des modifications concernant le calcul de la quantité d'aérosols à tester (concentration d'air brut) et les critères de performance des compteurs de particules (correspondant à ISO 21501-4), ainsi qu'un test de ségrégation, ont également été intégrées.

Parmi les éléments externalisés pour ISO 14644-1 :

- Mesure de la concentration de particules en suspension dans l'air
- Tests de classification
- Mesure de la concentration des particules ultrafines
- Test de macro-particules

Classification de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules

Voir le tableau 1 : Extrait de la version actuelle de la DIN EN ISO 14644-1:2016 (version allemande) concernant la classification de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules. (Source : DIN EN ISO 14644-1)

Nombre de points d'échantillonnage

Concernant la nouvelle réglementation concernant le nombre de points d'échantillonnage, celui-ci a été en partie considérablement augmenté par rapport à la version précédente. Le tableau ci-dessous illustre des locaux avec des surfaces typiques (voir tableau 2), comme c'est courant dans le contexte GMP, en tant qu'exemple d'augmentation du nombre de points d'échantillonnage.

Voir tableau 2 : Nombre de points d'échantillonnage selon ISO 14644-1,

Ancien état avant 2015 vs. nouvel état depuis 2015 (voir tableau 1 : augmentation des points de mesure en 2016, source : C-tec GmbH)

Augmentation du nombre de points d'échantillonnage dans les zones de production les plus courantes

Voir tableau 2 (taux d'augmentation des zones de salles blanches les plus courantes) (source : C-tec GmbH)

Résumé

Pour les salles blanches GMP, il est toujours possible de mesurer les particules ≥ 5 µm selon ISO 14644-1:2015 à l'aide d'un descripteur M. Il y a eu parfois des malentendus à ce sujet.

Le nombre de points d'échantillonnage a considérablement augmenté, selon la taille de la salle blanche, jusqu'à 1,7 fois plus.

Il reste à voir comment les normes ISO seront mises en œuvre dans le domaine des réglementations GMP — en particulier dans l'annexe 1 du guide EU-GMP.