Személyre szabott tisztatértechnika GMP-gyártási helyiségekhez: Változások az ISO 14644-1, -2 és -3 szabványokban

Norbert Otto

Táblázat 1: Eredeti kivonat a jelenlegi DIN EN ISO 14644-1:2016-ból (német változat) a levegőtisztaság osztályozásáról a részecskeszám alapján. (Forrás: DIN EN ISO 14644-1)

Táblázat 1 (A mérési pontok növekedése <2015 / >2016) (Forrás: c-tec GmbH)

Táblázat 2 (A leggyakoribb tisztatér felületek növekedési rátája) (Forrás: c-tec GmbH)

A DIN EN ISO szabványok 14644-1 és 14644-2 a levegő tisztaságának osztályozására a részecskemennyiség alapján (-1), illetve a tisztatérhelyek teljesítményének felügyeletére és a részecskemérésre (-2) most már elérhetők a német változatban is (beszerezhető a Beuth Kiadónál).

Mi újság? Hogyan kell eljárni az 5 µm részecskékkel? Hány mintavételi hely kerül hozzáadásra?

Ezekre a kérdésekre Norbert Otto, aki az ISO/TC 209 "Tisztaterek és kapcsolódó kontrollált környezetek" műszaki bizottság tagjaként részt vett az ISO 14644-3 felülvizsgálatában, választ ad. Sűrített válaszait a mai összefoglalóban olvashatják.

ISO 14644-1:2015 (A levegő tisztaságának osztályozása)

Az ISO 14644-1:2015-t a "Tisztaterek és kapcsolódó kontrollált környezetek" nevű ISO/TC 209 műszaki bizottság dolgozta ki az ISO CEN/TC 243 "Tisztatér-technológia" műszaki bizottsággal együttműködve, melynek titkárságát (Convenor) a BSI (British Standard Institution) látja el. Ez a rész az ISO 14644 szabványban a levegő tisztasági osztályokat határozza meg a részecskék számának, mint koncentrációnak a levegő térfogatára vonatkoztatva, valamint a mintavételi helyek kiválasztását.

Az appendensek újszerűen vannak rendezve, hogy javítsák az ISO 14644 szerkezetének logikáját, és az ISO 14644-3:2005-ből beépültek bizonyos tartalmi részek a vizsgálat és a mérőeszközök vonatkozásában.

A tervezetben (ISO/DIN 14644-1:2013) szereplő mintavételi helyek szigorítása nem került végleges változatba.

Az ISO/DIN 14644-1:2015 a 5 µm vagy nagyobb részecskék kérdését az EU, PIC/S (Gyógyszergyártási Ellenőrzési Egyezmény és Gyógyszergyártási Ellenőrzési Szövetség), valamint a WHO GMP irányelveinek szempontjából kezelte a makropartikula fogalom adaptálásával. A besorolási táblázatban a ISO osztály 5 esetében a 5 µm vagy nagyobb részecskék számlálási értéke már nem szerepel. Ugyanakkor alkalmazható egy M-leíró (lásd a C függelékben), amely a makropartikulák (≥ 5 µm) csoportjainak kvantifikálására szolgál.

Ez egyben azt is jelenti, hogy a 5,0 µm részecskék nem tűnnek el. Ezeket továbbra is rögzíteni kell GMP-tisztaterek esetében (egyébként az EU-GMP irányelv 1. függelékével összhangban). A new ISO 14644-1 szerint továbbá kötelező egy második mérőcsatornát is alkalmazni, amely GMP szempontjából a 0,5 µm részecskeméretű mérőcsatorna lenne.

§ C.4.1  Makropartikulum mérés

1 µm vagy nagyobb részecskék mintavételekor a mérőcső hosszának nem szabad meghaladnia a gyártó által ajánlott hosszúságot és átmérőt, ez általában nem lehet több 1 méternél.

Ez gyártói oldalról ritkán tartható be. Ez a rendelkezés teljesen gyakorlatilag lehetetlen, és a méréseket 1969 (US Fed-Std 209) és 1999 (ISO 14644-1) óta abszurddá teszi. A mintavételi csövekben alkalmazott sebességek továbbra is elegendőek ahhoz, hogy a részecskék ne veszjenek el. Érdemes figyelembe venni az új Annex 1-ben is, hogy ez csupán egy "ajánlás".

ISO/DIN 14644-2:2015 (Felügyeleti és időszakos ellenőrzési előírások a folyamatos megfelelőség igazolására)

§ 5 Rendszeres levegőtisztasági osztályozás a részecskemennyiség alapján

A rendszeres osztályozási vizsgálatokat mostantól évente kell elvégezni az ISO 14644-1 és -3 szerint. Ez a gyakoriság a kockázatértékelés, a felügyeleti rendszer kiterjedtsége, valamint az adatok folyamatos összhangja alapján bővíthető a megállapított határértékek vagy a felügyeleti tervben meghatározott szintek szerint.

ISO/DIN 14644-3 / F-DIS:2016 (Vizsgálati módszerek)

Az ISO 14644-3 további vizsgálatokat ír elő a tisztatér teljesítményének más aspektusaira vonatkozóan, például szivárgásvizsgálat, nyomáskülönbség, levegőáramlás stb.
A tervezet (végső változat) jelenleg körforgásban van, és várhatóan még az idei évben jóváhagyásra kerül. Módosítások történtek a vizsgáló aeroszol mennyiségének (nyerslevegő-koncentráció) számításában, a részecskeszámláló teljesítménykriteriumaiban (amelyek megfelelnek majd az ISO 21501-4-nek), valamint egy szegregációs teszt is bekerült.

Az ISO 14644-1-hez kapcsolódóan többek között a következőket tették ki:

- Légtartalmú részecskemennyiség mérése
- Osztályozási tesztek
- Ultrafinom részecskék koncentrációjának mérése
- Makropartikuláris teszt

A levegő tisztaságának osztályozása a részecskemennyiség alapján

Az 1. táblázatban: Az aktuális DIN EN ISO 14644-1:2016 (német változat) kivonata a levegő tisztaságának osztályozásáról a részecskemennyiség alapján. (Forrás: DIN EN ISO 14644-1)

A mintavételi helyek száma

A mintavételi helyek számának új meghatározásával részben jelentősen növekedett a korábbi verzióhoz képest. Az alábbi táblázat példaként felsorolja a GMP-környezetben szokásos helyiségeket (lásd 2. táblázat), amelyek a mintavételi helyek számának növekedését mutatják.

Lásd 2. táblázat: A mintavételi helyek száma az ISO 14644-1 szerint,

2015 előtti (régi) vs. 2015 utáni (új) állapot (lásd 1. táblázat: a mérési pontok növekedése 2016-ban, forrás: C-tec GmbH)

A mintavételi helyek számának növekedése a leggyakoribb gyártási területeken

Lásd 2. táblázat (a leggyakoribb tisztaterek növekedési aránya) (forrás: C-tec GmbH)

Összegzés

A GMP-tisztaterek esetében a részecskék ≥ 5 µm továbbra is mérhetők az ISO 14644-1:2015 szerint M-leíró alkalmazásával. Ezzel kapcsolatban néhány félreértés volt.

A mintavételi helyek száma a tisztatér méretétől függően jelentősen megnőtt (akár 1,7-szeresére).

Érdekes lesz nyomon követni, hogyan valósul meg az ISO szabványok alkalmazása a GMP-előírások területén – különösen az EU-GMP irányelv 1. függelékében.